Agomelatine - extra informatie
Inleiding
Agomelatine is een nieuw antidepressivum met effecten op het serotonerge en melatonerge systeem. De mate van werkzaamheid en effectiviteit zijn onduidelijk. Agomelatine heeft effecten op het circadiaan ritme en de slaap en kan die normaliseren als ze verstoord zijn.
Werking
Agomelatine is een melatonine-agonist voor de melatonine-1- en 2-receptoren en een antagonist voor de serotonine 5-HT2c-receptoren. Het middel verhoogt speciaal in de frontale cortex de noradrenaline- en dopamine-afgifte. Het heeft geen invloed op de extracellulaire serotonineconcentraties. Het middel induceert onder meer een fasevervroeging van de slaap en de aanmaak van melatonine. Agomelatine heeft geen aangetoonde voordelen boven andere antidepressiva. Integendeel, de werkzaamheid van het middel is in vergelijking met placebo niet overtuigend aangetoond en evenmin in vergelijking met SSRI’s. Andere nadelen zijn dat de werkzaamheid bij ouderen niet is aangetoond en dat tijdens de behandeling controle van de levertransaminasen is aangewezen.
De biologische klok
De biologische klok is een met vaste intervallen terugkerende lichamelijke gebeurtenis. Voorbeelden zijn de hartslag, de menstruatie en het slaap-waakritme. Als een ritme dagelijks is, zoals het slaap-waakritme, noemen we dit circadiaan. Dit ritme loopt met een ritme van ongeveer 24 uur, wordt beïnvloed door allerlei prikkels van buitenaf en wordt aangestuurd vanuit de hypothalamus.
Het circadiaan ritme en slaap
Ontregeling van het circadiaan ritme kan een rol kan spelen bij het ontstaan van depressies. Slaapproblemen zijn frequente symptomen van depressies. slaapdeprivatie en lichttherapie zijn behandelmethoden bij depressie, die effecten hebben op het circadiaan ritme. Agomelatine is een agonist voor de melatoninereceptoren (MT1- en MT2- receptoren) en een antagonist voor 5-HT2c-receptoren, hetgeen kan bijdragen aan de effecten op het circadiaan ritme en de slaap. Het antidepressieve effect van agomelatine berust waarschijnlijk op veranderingen in het circadiaan ritme via deze receptoren. Bij depressieve patiënten werd een verhoogde ‘slow wave’ slaap waargenomen zonder wijziging van de hoeveelheid ‘rapid eye movement’ (rem)slaap of de tijd tussen het inslapen en de eerste remslaap. Agomelatine vervroegde tevens het tijdstip van inslapen. Vanaf de eerste week van de behandeling werden het inslapen en de kwaliteit van de slaap ook door de patiënten zelf als significant beter beoordeeld ten opzichte van placebo. Dierexperimenteel onderzoek toont daarnaast aan dat agomelatine de concentratie van neurotrofe factoren (met name brain-derived neurotrophic of zenuwcelstimulerende factor) specifiek in de ventrale hippocampus verhoogt, een effect dat ook optreedt bij andere antidepressiva en als een mogelijke biomarker voor antidepressieve effecten wordt gezien.
Bijwerkingen
De bijwerkingen van agomelatine zijn voor zover bekend uit het registratieonderzoek beperkt: duizeligheid (5,5% versus 3,1%), paresthesie (0,9% versus 0,1%) en verstoorde visie (0,6% versus 0%) kwamen significant vaker voor in de agomelatinegroep vergeleken met placebo. In de SmPC wordt aanbevolen om voor de start van een behandeling met agomelatine een leverfunctietest uit te voeren en deze na zes, twaalf en vierentwintig weken te herhalen om eventuele door agomelatine geïnduceerde leverschade vroegtijdig op te sporen. Deze waarschuwing is opgenomen naar aanleiding van een aantal gevallen waarin de laboratoriumwaarden tekenen lieten zien van (dosisafhankelijke) leverschade, overigens zonder klinische symptomen of klachten. Een contra-indicatie is leverinsufficiënte. Seksuele bijwerkingen en onttrekkingsverschijnselen, zijn minder aanwezig of afwezig. Geleideilijk kamen ernstige bijwerkingen aan het licht die de negatieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen van agomelatine onderstrepen. In Gebu 2013; 47: 56-57 zijn deze bijwerkingen beschreven: hepatotoxiciteit, pancreatitis, neuro-psychiatrische bijwerkingen, rabdomyolyse en spierkrampen, huidreacties, hart- en vaataandoeningen, en hyponatriëmie.
Literatuur agomelatine
- Dumont GJH en Moleman P AgomelatinePsyfar (2010) 5: 10-19
- Descamps A, Rousset C, Millan M J, Spedding M, Delagrange P, Cespuglio R. Influence of the novel antidepressant and melatonin agonist/serotonin2C receptor antagonist, agomelatine, on the rat sleep-wake cycle architecture. Psychopharmacology (Berl) 2009;205:93-106
- Germain A, Kupfer D Circadian rhythm disturbances in depression. Hum Psychopharmacol 2008;23:571-85
- Lopes M, Quera-Salva M, Guilleminault CNon-REM sleep instability in patients with major depressive disorder: Subjective improvement and improvement of non-REM sleep instability with treatment (Agomelatine). Sleep Medicine 2007;9:33-41
- Quera Salva M, Vanier B, Laredo J, Hartley S, Chapotot F, Moulin C, Lofaso F, Guilleminault C Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10:691-6
- Quera-Salva M, LemoineP, Guilleminault C Impact of the novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep-wake cycles in depressed patients. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2010;25:222-9
- Stahl S, Fava M, Trivedi M, Caputo A, Shah A, Post A Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2010;71(5):616-26
- Soumier A, Banasr M, Lortet S, Masmejean F, Bernard N, Kerkerian-Le-Goff L, Gabriel C, Millan M, Mocaer E, Daszuta A Mechanisms contributing to the phase- dependent regulation of neurogenesis by the novel antidepressant, agomelatine, in the adult rat hippocampus. Neuropsychopharmacology 2009;34(11):2390-403
- Moleman P Werkingsmechanisme van antidepressiva: effecten op plasticiteit van hersencellen. Psyfar 2009a;2:22-4
- European Medicines Agency (EMA). CHMP assessment report for Valdoxan EMEA/655251/2008:
- Bijl, D Agomelatine Geneesmiddelenbulletin 2010, 4
- Bijl, D. Agomelatine Geneesmiddelenbulletin 2013, 5
