Hulpgids

Stemmingsstabilisatoren - zwangerschap

Stemmingsstabilisatoren tijdens de zwangerschap

Carbamazepine

Carbamazepine geeft een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. (Lareb). Dit risico is dosisafhankelijk. De kans op een kind met een afwijking is rond 6% (bij dosering >700 mg/dag). Het gaat hierbij om schisis, hartafwijkingen, afwijkingen aan de ledematen, uroge­nitale afwijkingen (waaronder hypospadie) en dysmorfe gezichtskenmerken. De kans op een neuraalbuisdefect (spina bifida) na gebruik van carbamazepine is verhoogd, maar minder dan bij valproïnezuur. Nadelige effecten op de pre- en postnatale groei kunnen optreden. Er zijn geen eenduidige resultaten over langetermijneffecten. De meeste studies vinden geen negatieve invloed op cognitieve en mentale ontwikkeling, maar meer onderzoek is nodig.
ACOG richtlijn level A: "Carbamazepine exposure during pregnancy is associated with fetal carbamazepine syndrome and should be avoided if possible, especially during the first trimester".

Lamotrigine

Er is weinig bekend omtrent de veiligheid. De beperkte gegevens die beschikbaar zijn uit geboorteregisters en studies tonen aan dat de kans op aangeboren afwijkingen tijdens het eerste trimester globaal gezien niet hoger is dan de kans op een congenitale afwijking bij de algemene bevolking. Anderzijds zijn er juist ook aanwijzingen voor een verhoogd risico op een gespleten lip of verhemelte bij blootstelling aan lamotrigine in het eerste trimester. ACOG richtlijn level B: "Lamotrigine is a potential maintenance therapy option for pregnant women with bipolar disorder and has a growing reproductive safety profile relative to alternative mood stabilizers". Lamotrigine wordt vrijwel volledig door het UGT1A4 in de lever geglucuronideerd en vervolgens uitgescheiden via de urine. Aangezien de glucuronidatie via het UGT1A4 onder invloed van de geslachtshormonen toeneemt tijdens de zwangerschap, neemt ook de klaring van lamotrigine toe.
Lamotrigine gaat in geringe hoeveelheden over in de moedermelk met een lage M/P-ratio en weinig bijwerkingen; dit middel is goed onderzocht en kan veilig worden gebruikt tijdens de borstvoeding (Uguz, 2016). Belangrijk is om goed te monitoren op huidafwijkingen bij het kind.

Lithium

Lithium passeert de placenta gemakkelijk, is schadelijk voor de vrucht maar is eerste keus bij onderhoudsbehandeling tijdens zwangerschap. Uit Israëlisch onderzoek komt naar voren dat het risico op een miskraam of een voortijdig beëindigde zwangerschap hoger is en het risico op een te vroeg geboren kind hoger is bij het gebruik van lithium. (Diav, 2014) Er zijn ernstige hartafwijkingen (tricuspidaalklep, "Ebsteinanomalie) gemeld bij de pasgeborene. (Munk 2018) Ook is een traag werkende schildklier beschreven als complicatie. Gebruik tijdens de zwangerschap dient daarom vermeden te worden. Indien de behandeling van de zwangere toch noodzakelijk is, dient men te streven naar zo laag en constant mogelijke plasmaspiegels (0,4-0,7 mmol/l). De huidige richtlijnen adviseren gedurende de zwangerschap frequent bloedspiegels te meten (elke 2-4 weken en na week 32 elke 1-2 weken). Aangezien lithium nagenoeg volledig door de nieren wordt uitgescheiden, zal een verandering in nierfunctie tijdens de zwangerschap meteen invloed hebben op de kinetiek van lithium. Renale klaring van lithium neemt toe (met 30-50% toe vanwege de toegenomen renale bloedflow en glomerulaire filtratiesnelheid) tijdens de eerste helft van de zwangerschap toe waardoor meestal hoger gedoseerd moet worden. Er is tijdens het laatste trimester een verhoogde kans op vermindering van de renale klaring van lithium waardoor het risico op intoxicatie toeneemt. Omdat tijdens de bevalling de lithiumklaring sterk daalt, dient de lithiumdosering reeds enkele weken voor de uitgerekende datum te worden verlaagd of, als dat niet kan, wordt geadviseerd de lithium twee dagen voor de uitgerekende datum te staken. In een systematische review en meta-analyse in 2019 is het beschikbare bewijs over de effectiviteit en veiligheid van lithium rondom de zwangerschap onderzocht. (Fornaro, 2019) Hieruit kwam naar voren dat gebruik van lithium gedurende de zwangerschap inderdaad was geassocieerd met een verhoogd, maar laag absoluut risico op een geboorteafwijking, cardiale afwijkingen of een spontane abortus (number needed to harm 33). Het risico op cardiale afwijkingen was drie keer zo groot bij vrouwen die >900 mg lithium gebruikten en ook die met een spiegel van >0.64 mmol/L waren geassocieerd met negatieve uitkomsten. 
Na de bevalling keert de spiegel snel terug naar een normale waarde en moet de dosis weer verhoogd worden. Lithium gaat in wisselende hoeveelheden over in de moedermelk, maar over het algemeen is de M/P-ratio laag (verhouding tussen de concentratie lithium in de moedermelk en de plasmaspiegel in de moeder). In een overzichtsartikel (Uguz, 2016) wordt geconcludeerd dat er geen absolute contra-indicatie is voor lithium en borstvoeding, maar het is goed terughoudend te zijn met de combinatie lithium en borstvoeding.
ACOG richtlijn level A: Lithium exposure in pregnancy may be associated with a small increase in congenital cardiac malformations, with a risk ratio of 1.2 to 7.7

Valproïnezuur

Er is ruime ervaring met gebruik van valproïnezuur tijdens de zwangerschap (Lareb). Valproïnezuur monotherapie tijdens het eerste trimester van de zwangerschap geeft een twee- tot viermaal verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Het risico is dosisafhankelijk: bij doseringen boven de 1.000 mg per dag of piekspiegels boven de 70 μg/ml neemt het risico disproportioneel toe. Bij een dosering onder 1500 mg per dag is het risico 6-11%. Bij een dosis van boven de 1500 mg per dag worden risico’s gezien van rond de 25%. De kans op een neuraalbuisdefect (spina bifida) is tien- tot twintigmaal verhoogd. Het absolute risico hierop is 1–2%. Daarnaast zijn schisis, hartafwijkingen, afwijkingen aan de ledematen, urogenitale afwij­kingen waaronder andere hypospadie en dysmorfe gezichtskenmerken gezien. Valproïnezuur geeft ook een hoger risico op intra-uteriene groeivertraging. Enkele neonaten hadden hypo- of afibrinogenemie (bloedstollingsziekte) na gebruik van valproïnezuur door de moeder tijdens de zwangerschap. Gedurende de zwangerschap zou de kans op een autismische spectrumstornis met 7x verhogen. (Christensen, 2013). Gedurende 10 jaar (1996-2006) zijn alle geboortes onderzocht (n=655615) op het gebruik van valproïnezuur (n=508) tijdens de zwangerschap en de diagnose van een autisme spectrum stoornis (n=5437). Ook na correctie voor epilepsie bij de moeder was het risico op het ontstaan van een autisme spectrum stoornis verhoogd na het gebruik van valproïnezuur.
Bij gebruik van valproïnezuur tijdens de zwangerschap wordt ook een hoger risico gezien op het ontstaan van ontwikkelingsstoornissen, zoals verminderd cognitief functioneren en gedragsstoornissen zoals autisme en ADHD. Deze ontwikkelingsstoornissen treden op bij 30-40% van de kinderen die gedurende de zwangerschap aan valproïnezuur zijn blootgesteld.
ACOG richtlijn level A: "Valproate exposure in pregnancy is associated with an increased risk for fetal abnormalities and should be avoided if possible, especially during the first trimester".
Het wetenschappelijk comité van de Europese geneesmiddelen autoriteit (EMA) dat toezicht houdt op de veiligheid van geneesmiddelen (PRAC) heeft in 2014 eenaangescherpt advies uitgebracht over het gebruik van valproaat in de zwangerschap. Het advies van de PRAC luidt dat valproaat niet mag worden gebruikt in de zwangerschap voor epilepsie of een bipolaire stoornis, tenzij andere behandelingen niet helpen of niet worden verdragen. Vrouwen voor wie valproaat de enige behandelingsmogelijkheid is, moeten effectieve voorbehoedsmiddelen gebruiken. De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die bekend is met de behandeling van deze aandoeningen. Vrouwen die op dit moment valproaat gebruiken moeten niet stoppen zonder eerst met hun arts te overleggen. Daarnaast wordt de aanbeveling gedaan vrouwen beter te informeren over de risico’s van gebruik van valproaat tijdens de zwangerschap.