Benzodiazepinen

Benzodiazepines (BZP) behoren tot de meest voorgeschreven psychofarmaca in Nederland. Ongeveer 1 op de 10 Nederlanders gebruikte in 2015 een BZP met een gemiddelde van 105 dagdoseringen per gebruiker. Het gebruik onder vrouwen (13%) is ongeveer 2 keer zo hoog als onder mannen (7%) en ouderen van boven de 65 jaar zijn daarbij duidelijk oververtegenwoordigd. Er zijn twee slaapmiddelen die wel via de benzodiazepinereceptor werken, een andere chemische structuur hebben maar dezelfde farmacodynamische werking hebben als BZP: zolpidem en zopiclon ("Z-medicatie").

Werkingsmechanisme

BZP hebben een dempende werking doordat ze de (remmende) neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA) versterken via de GABA_a-receptor. De GABA_a-receptor is een remmend ionkanaal dat bestaat uit 5 subunits. Alle BZP binden op min of meer identieke wijze aan een GABA_a-receptor met een α1-, α2-, α3- of α5-subunit. BZP verschillen in receptorbindingspotentie, waardoor de aanbevolen doseringen uiteenlopen.

Indicatie

Ernstige slaapstoornissen die het functioneren overdag verstoren of waaronder ernstig wordt geleden (FTK).
Uit slaaponderzoeken blijkt dat bij geregeld gebruik gedurende enkele weken de werkzaamheid van BZP al kan gaan afnemen. Bij zopiclon is bij behandelperiodes tot vier weken echter geen duidelijke tolerantie waargenomen,
Angststoornissen (FTK).
Therapieresistentie bij sociale angststoornis en gegeneraliseerde-angststoornis, tijdelijk bij behandeling van paniekstoornis met een antidepressivum als in de eerste 1–2 weken toename van de angst optreedt en tijdelijk bij acute angst- en spanningstoestanden die gerelateerd zijn aan bijvoorbeeld grote life-events. Er is geen bewijs voor het optreden van tolerantie voor de angstremmende effecten van BZP.
Epilepsie (FTK).
Preventie c.q. initiële behandeling van alcoholonthoudingsverschijnselen, vooral (bij risico) van delier (FTK).

Farmacokinetiek

Verschillen in farmacokinetiek bepalen grotendeels de keuze: des te sneller een BZP geabsorbeerd wordt uit het maag-darmkanaal des te sneller de circulatie bereikt wordt. Opname vanuit het bloed naar de hersenen hangt samen met de lipofiliteit van het middel: des te lipofieler, des te sneller de opname uit het maagdarmkanaal en des te sneller een maximaal effect in de hersenen. Diazepam heeft biijv. een lipofiliteitsfactor van 1, bromazepam van 0.24. Hoe hoger deze factor, hoe lipofieler en dit gaat globaal gepaard met een snellere piekspiegel en kortere werking bij kortdurend gebruik (3-5 keer de eliminatie-halfwaardetijd).
De werkingsduur is van verschillende factoren afhankelijk. Als het middel elke dag genomen wordt is de eliminatiehalfwaardetijd van belang. Als die meer dan 40 uur bedraagt (b.v. bij diazepam) is het middel na een dag niet volledig uitgewerkt. Een volgende dosis heeft daardoor weer een sterker effect dan de vorige. Na staken van een dagelijks toegediend middel bepaalt de eliminatiehalfwaardetijd hoe snel het middel is uitgewerkt: gemiddeld na circa vijfmaal de eliminatiehalfwaardetijd. Verder is van belang de dosis en of het middel afbraakproducten (metabolieten) heeft die zelf ook weer werkzaam zijn (actieve metabolieten).

Bijwerkingen

vermoeidheid, sufheid, slaperigheid
negatieve effecten op cognitie: aandacht, concentratie, geheugen
spierverslapping
valgevaar bij gebruik door ouderen
tolerantie en verslaving
paradoxale reacties: is weinig bewijs voor

Rebound, afhankelijkheid en onthouding

Na staken van de benzodiazepinen kunnen de klachten (angst, slapeloosheid) die voor de behandeling bestonden, enkele dagen versterkt terugkeren (rebound). De kans op rebound wordt bepaald door de duur van het gebruik (des te langer het gebruik, des te meer kans), de dosering, de snelheid waarmee de toediening wordt gestaakt en de eliminatiehalfwaardetijd van het gebruikte middel. Gebruik van benzodiazepine-agonisten kan leiden tot afhankelijkheid. Dit risico neemt toe bij hogere doseringen, een langere gebruiksduur, de aanwezigheid van een persoonlijkheidsstoornis en indien sprake is van alcohol- of drugsmisbruik in de anamnese. Als afhankelijkheid is ontstaan, gaat staken gepaard met onthoudingsverschijnselen (onttrekkingsverschijnselen, abstinentie): angst, hoofd- en spierpijn, slapeloosheid, rusteloosheid, irritatie, hartkloppingen, trillen en transpireren. In ernstige gevallen: derealisatie, verwardheid, hallucinaties, insulten en overgevoeligheid voor licht, geluid en aanraking. Bij BZP met een korte halfwaardetijd treden abstinentieverschijnselen heftiger op dan bij middelen met een langere halfwaardetijd. Gemiddeld heeft men twee weken last, maar incidenteel kunnen de verschijnselen veel langer aanhouden. Ontwenningsverschijnselen kunnen al optreden na het staken na 6 weken gebruik of bij het niet op tijd innemen van een dosis, de kans op het ontstaan van onttrekkingsverschijnselen neemt toe bij een langere duur van het gebruik en bij abrupt staken van de medicijnen. De ernst van de verschijnselen is afhankelijk van de duur van het gebruik, de hoogte van de dosering, de snelheid van de afbouw, de eliminatiehalfwaardetijd, en de zogenaamde "receptoraffiniteit" (mate van binding van de werkzame stof). Kortwerkende middelen veroorzaken sneller ernstiger ontwenningsklachten. Een groot risico is geestelijke afhankelijkheid die zich uit in een zucht naar het middel (craving).

Contra-indicaties

Myasthenia gravis (spierziekte) en overgevoeligheid voor BZP.

Duur van de behandeling

Om afhankelijkheid te voorkomen is het van belang de behandelduur zo kort mogelijk te houden. De normale gebruiksduur waarbinnen continu gebruik van een slaapmiddel nog verantwoord is, varieert van enkele dagen tot maximaal 2 weken. Maximaal binnen 4 weken dient het geneesmiddel gestaakt te zijn. Voor de ultrakortwerkende BZP brotizolam en midazolam is de maximale gebruiksduur nog korter, namelijk maximaal twee weken.

Meer over BZP

Behandeling afhankelijkheid
Zwangerschap & lactatie
Overzicht middelen
Bendep-SRQ vragenlijst om voor mate van afhankelijkheid

Literatuur

Stichting Farmaceutische Kengetallen, 2016
Farmacotherapeutisch kompas
Power KG, Jerom DW, Simpson, RJ, Mitchell M
Controlled Study of withdrawal symptoms and rebound anxiety after six weeks course of diazepam for generalised anxiety, BMJ (1985) 290: 1246-1248
Zitman FG
Onderhoudsbehandeling met anxiolytica, Praktische keuzecriteria voor psychofarmaca (1995) 251-265
Gorgels WJMJ en anderen
Het langdurig gebruik van benzodiazepinen. NTvG (2001) 145: 1342-1346
Oude Voshaar RC en anderen
Behandelmethoden om langdurig gebruik van benzodiazepinen te staken, NTvG (2001) 145: 1347-1350
Altshuler L, Cohen L, Szuba MP, Burt VK, Gitlin M, Mintz J.
Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy. Dilemmas and guidelines, Am.J Psych (1996) 153: 592-606
Naarding, P en Risselada AJ
Molemans Praktische psychofarmacologie, Prelum (2021)

Hulpgids