Hulpgids

Melatonine

Melatonine is een hormoon dat ritmisch wordt aangemaakt in de pijnappelklier (epifyse) gedurende een periode van ± 24 uur (circadiaan ritme): begint 's avonds, piekt 's nachts en daalt 's ochtends. Het zou vooral effectief zijn bij slaapproblemen bij kinderen met ontwikkelingsstoornissen (zoals ADHD of autisme) en bij slaapstoornissen gebonden aan de circadiane ritmiek (zoals bij een jetlag en onregelmatig werk). Inname van melatonine in de ochtend verschuift het dag- en nachtritme naar achteren, terwijl inname in de avond (kort voor de inslapen) het dag- en nachtritme naar voren verschuift. Er is geen bewijs voor een slaapbevorderend effect van melatonine op korte termijn (≤ 4 weken), behalve bij patiënten die lijden aan het uitgestelde slaapfasesyndroom (Meesters et al, 2016). Bijkomend aspect is dat melatonine anti-oxidatieve eigenschappen heeft en kankergroei zou vertragen (Reiter, 2016). Melatonine beïnvloedt ook andere functies in het lichaam: het heeft een impact op de lichaamstemperatuur, bloedsuikerspiegel en de tonus van de bloedvaten.

Farmacokinetiek

De piekconcentratie ligt gemiddeld tussen een half en een heel uur en de eliminatiehalfwaardetijd is gemiddeld iets minder dan een uur, melatonine werkt kort, ± 1-3 uur. Een dosis van rond de 5 mg resulteert in spiegels die 10-100 maal hoger zijn dan de gewone piek 's avonds, de lage doseringen zorgen voor een normale piek.

Biologische klok

Mensen, dieren, planten en zelfs eencellige algen hebben allemaal een biologische klok, een inwendige klok die in de hypothalamus ligt. Het is een aangeboren mechanisme dat ervoor zorgt dat een groot aantal belangrijke lichaamsfuncties volgens een vast ritme plaatsvinden zoals ademhaling, hartslag, stofwisseling en het slaap-waakritme. Vrijwel alle fysiologische processen vertonen dus een endogeen ritme van ongeveer 24 uur (circadiaan). De centrale biologische klok zit in twee kernen in de in de hypothalamus, de suprachiasmatische nucleï (SCN). De SCN reguleert verschillende systemen, waarvan vooral de melatoninepiekconcentratie in de avond en de cortisolpiekconcentratie in de ochtend van belang zijn. De klok moet met enige regelmaat "gelijkgezet" worden omdat het endogene ritme iets langer duurt dan 24 uur. Om het ritme gelijk te zetten is een externe tijdaanduiding (Zeitgeber) nodig, bij de mens is  licht de belangrijkste Zeitgeber. Het belangrijkste signaal komt van het netvlies in de ogen. Als er licht op de ogen valt wordt de klok geprikkeld via een directe zenuwbaan vanuit het netvlies naar de SCN (retinohypothalamische tract), die deze prikkels gebruikt om zich gelijk te zetten. De biologische klok in de SCN stuurt ook de afgifte van melatonine en wordt dus bijvoorbeeld sterk geremd als er midden in de nacht licht op het netvlies valt. Melatonine beïnvloedt via een feedback systeem weer de interne biologische klok in de SCN en speelt zo een rol bij de regulatie van allerlei circadiane ritmen, het meest prominent echter bij de regulatie van slaap.

Melatoninereceptoren

Er zijn verschillende melatoninereceptoren in het centrale en perifere zenuwstelsel, melatonine-1 (MT1) en melatonine-2 (MT2) zijn de belangrijkste. De perifere receptoren spelen waarschijnlijk een rol bij cardiovasculaire functies en temperatuurregulatie, de centrale receptoren worden vooral gevonden in de SCN (dag-en nachtritme) en hypofyse (reproductieve functies).

Dosering

Kinderen hebben gemiddeld een kortere eliminatiehalfwaardetijd en hebben daarom waarschijnlijk hogere dosis per kg lichaamsgewicht nodig. (Gringas et al, 2012). In een onderzoek waarin 150 kinderen en jeugdigen van 3 tot 16 jaar met een slaapstoornis werden onderzocht, bleek de effectieve dosis 0,5 mg bij ongeveer 20%, 2 mg bij ruim 20%, 6 mg bij ruim 20% en 12 mg bij ongeveer 40% van de kinderen en jeugdigen. Het totale effect was beperkt: kinderen vielen sneller in slaap, maar werden ook sneller wakker. Dosering volwassenen: 0,1 tot 1-2 mg en bij gebrek aan effect verhogen tot maximaal 5 mg. In de lage doseringen bevordert het de slaap, in hogere doseringen (rond de 5 mg) corrigeert het de melatonine afwijkingen in het circadiane ritme. De ganbare dosis is momenteel 1 mg voor volwassenen en 0.5 mg voor kinderen (Gordijn).

Bijwerkingen

Bijwerkingencentrum Lareb ontving 181 meldingen van bijwerkingen bij gebruik van melatonine. De bijwerkingen komen voor bij de melatonine dat een geregistreerd geneesmiddel is, bereid is door de apotheek en als warenproduct te koop is. In de meeste producten die als warenproduct te koop zijn is informatie over bijwerkingen niet compleet of ontbreekt. De meeste gemelde klachten zijn bekende bijwerkingen, zoals diarree, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, hartkloppingen, slapeloosheid, ongewone dromen en nachtmerries. Deze bijwerkingen staan niet in alle bijsluiters. In de meeste producten die als warenproduct te koop zijn is informatie over bijwerkingen niet compleet of ontbreekt. Hoewel het kortstondig gebruik van melatonine veilig wordt geacht,  langdurig gebruik de geslachtsrijping van kinderen zou kunnen vertragen. Een theorie is dat de inname van melatonine ‘s avonds de daling van de spiegels van het natuurlijke hormoon zou verstoren en zo zou interfereren met de start van de puberteit.

Tijdstip inname

Uit onderzoek (bron: psychiatry.medscape.com) blijkt dat het tijdstip van inname belangrijk is. Te vroege inname veroorzaakt slaperigheid en leidt ook tot vertraagde adaptatie bij aankomst. De incidentie van andere bijwerkingen is niet noemenswaardig. De tijd van inname hangt samen met het tijdstip waarop de endogene melatonineproductie op gang komt: de dim light melatonin onset (DLMO), die bij iedereen weer anders ligt. De DMLO is niet in te schatten, maar kan wel bepaald worden met een speekseltest.

Medicijnen

Sinds 2011 is melatonine vrij verkrijgbaar in doses van 1-3 mg. Melatonine is ook verkrijgbaar in een vorm met verlengde afgifte (Circadin) voor patiënten vanaf 55 jaar met primaire slapeloosheid. Daarnaast is er een antidepressivum agomelatine (Valdoxan) die zeer selectief als een agonist bindt aan de melatoninereceptoren M1 en M2 en als een antagonist aan de serotonine 5-HT2C-receptoren. Er is voor zover bekend geen of nauwelijks affiniteit voor andere receptoren. Het veronderstelde antidepressieve effect wordt bereikt via mechanismen: het eerste via de SCN (M1, M2 en 5-HT2C receptoren) resynchroniseert de circadiane ritmiek, het tweede in frontocorticale gebieden (5-HT2C) veroorzaakt dopaminerge en noradrenerge transmissie. Er is geen direct vergelijkend klinisch onderzoek, maar in onderzoek met melatonine, dat zelf geen noemenswaardige affiniteit voor de HT2C-receptor heeft, is aangetoond dat melatonine ook anxiolytische effecten induceert.

Indicaties

• Primaire insomie: onvoldoende bewijs dat melatononine werkzaam is
• Vertraagd slaapfasesyndroom
• Blinden om slaap-waakritme in fase te laten lopen
• Jetlag en nachtdienst (0.5 en 5 mg blijken even effectief)
• Een nieuw onderzoek (2022) geinitieerd door de American Academy of Sleep Medicine bestudeert de veiligheid van melatonine. En hoewel er wordt gewerkt aan een gezondheidsadvies dat het huidige bewijsmateriaal controleert, beveelt de Academy aan om melatonine niet te gebruiken voor slapeloosheid bij volwassenen of kinderen. (NB: Slapeloosheid: verstoort de slaap ten minste drie keer per week gedurende meer dan 3 maanden, waardoor mensen zich vaak ook overdag moe voelen.)
  
  

Literatuur

1. The Journal of the American Medical Association:
   Trends in Use of Melatonin Supplements Among US Adults, 1999-2018.
2. Journal of Clinical Sleep Medicine
   Melatonin Natural Health Products and Supplements: Presence of Serotonin and Significant Variability of Melatonin Content.
3. Nature and Science of Sleep
   Could long-term administration of melatonin to prepubertal children affect timing of puberty? A clinician's perspective.
4. Moleman P
   Melatonine en slaap
   Psyfar (2009) 1:23-25
5. Brzeinski A
   Melatonin in humans
   N Eng J Med (1997) 336(3): 186-195
6. Wee N van der
   Agomelatine
   Psychiatrie Actueel (2009) 4
7. Ismail S, Mowafi H
   Melatonin provides anxiolysis, enhances analgesia decreases intraocular pressure and promotes better operating conditions during cataract surgery under topical anesthesia
   Anesthesia & Analgesia 2009: 108 (4): 1146-1151
8. Gringas P, Gamble C, Jones AP, Wiggs L, Williamson PR, Sutcliffe A, et al. 
   Melatonin for sleep problems in children with neurodevelopmental disorders: randomised double masked placebo controlled trial
   BMJ. 2012;345(nov05 1):e6664
9. Gordijn, MCM
   Melatoninebehandeling voor slaap-waakstoornissen
   Psyfar 2018 (1) 9-16

10. Reiter et al
    Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers
    Journal of Pineal Research