Antidepressiva - zwangerschap

Er is een verhoogde risico op cardiale septumdefecten bij gebruik van SSRI’s van maximaal 1.5%. Vanwege het risico van paroxetine op ernstige aangeboren afwijkingen heeft het de voorkeur om, als er een keuze gemaakt kan worden, preconceptioneel over te gaan op een andere SSRI. AGOG richtlijn level B: Paroxetine use in pregnant women and women who are planning to become pregnant should be avoided, if possible, and fetal echocardiography should be considered when fetuses are exposed to paroxetine in early pregnancy". Bij gebruik van SSRI’s tijdens de zwangerschap zijn de effecten bij de pasgeborene op lange termijn onvoldoende onderzocht. 

Zwangerschap 

Circa twee tot drie procent van de zwangere vrouwen in Nederland gebruikt een antidepressivum, voornamelijk SSRI's. Uit steeds meer onderzoek blijkt dat het gebruik van antidepressiva tijdens de zwangerschap de kans op intra-uteriene dood of geboortedefecten niet verhoogd. Het gebruik van antidepressiva tijdens de zwangerschap lijkt ook geen negatief effect te hebben op de cognitieve ontwikkeling, de taalontwikkeling en gedrag en temperament van jonge kinderen. Wel blijkt dat een depressie bij de moeder een negatieve invloed heeft op de cognitieve- en taalontwikkeling van hun kinderen. Uit een Deens onderzoek (Pedersen, 2010) komt wel een invloed van antidepressiva op het brein van het kind naar voren. Op een leeftijd van 6 maanden was er een achterstand bij een deel van de kinderen van moeders die antidepressiva hadden gebruikt gedurende de zwangerschap om te kunnen gaan zitten zonder hulp. Met 19 maanden hadden meer kinderen uit die groep moeite om zichzelf bezig te houden. Echter er werden geen significante motorische of cognitieve functieverschillen gevonden bij de kinderen op een leeftijd van 19 maanden. De grootste verschillen werden overigens gevonden bij een blootstelling aan antidepressiva in het tweede en derde semester en niet in het eerste.  Uit een recent overzicht (Grigoriadis et al, 2013) komt naar voren dat er geen associatie wordt gevonden van gebruik van antidepressiva met congenitale misvormingen. Er wordt een statistisch significante associatie gevonden met cardiovasculaire misvormingen, maar die is zo klein is dat de klinische significantie twijfelachtig is. Wel wordt een statistisch significante associatie gevonden met meer huilen, irritatie, ademhalingsproblemen en tremor. 

Dosering (Risselada, 2005)

• Uit: SSRI's en SNRI's
  - fluoxetine, paroxetine, citalopram & escitalopram worden vooral afgebroken door CYP2D6, de activiteit van dit enzym neemt toe gedurende de zwangerschap, met als gevolg dat de spiegel daalt.
  - sertraline: concentratie gemiddeld gelijk, maar met grote verschillen
  - fluvoxamine: onbekend
  - venlafaxine & duloxetine: onbekend
• Tricyclische
  nortriptyline, clomipramine en imipramine: vooral afgebroken door CYP2D6, de activiteit van dit enzym neemt toe gedurende de zwangerschap, met als gevolg dat de spiegel daalt.
  
  

De antidepressiva 

Tricyclische antidepressiva (TCA's) en fluoxetine worden beschouwd als middelen van eerste keus, gevolgd door sertraline. (NICE, 2007) Binnen de TCA's genieten nortriptyline en desimipramine de voorkeur vanwege het relatief kleine anticholinerge effect (reductie van neonatale onttrekkingsverschijnselen) een lange gebruiksgeschiedenis en een goede relatie tussen plasmaspiegels en effect. (Horst, 2009). In de laatstste richtlijnen die zijn opgesteld door psychiaters, kinderartsen en gynaecologen wordt geen duidelijke voorkeur uitgesproken voor een bepaalde SSRI, wel wordt aangetekend dat paroxetine niet de voorkeur heeft o.a. vanwege  het relatief hoge risico op onttrekkingsverschijnselen.

Cardiale effecten 

Er is mogelijk een klein verhoogd risico op aangeboren (hart)afwijkingen, zoals ventrikel- en atriumseptumdefecten bij het gebruik van paroxetine in doseringen hoger dan 20 mg. (Bar-Oz, 2007; Hallberg, 2006; Källén, 2007; Way, 2007). In een groot onderzoek werd de associatie onderzocht tussen het gebruik van antidepressiva gedurende het eerste trimester en het risico op hartdefecten. Paroxetine, sertraline en fluoxetine waren de meest gebruikte antidepressiva. In totaal werden er bij 72,3 op de 10.000 kinderen een hartdefect gevonden indien er geen blootstelling aan antidepressiva was geweest ten opzichte van 90,1 op de 10.000 kinderen indien de moeder wel antidepressiva had gebruikt. Na correctie voor een groot aantal confounding factoren die invloed hebben op het risico op aangeboren hartafwijkingen (o.a. roken, obesitas, teratogene comedicatie,  ernst van de depressie) werd er geen associatie gevonden tussen het gebruik van antidepressiva en hartdefecten. Dit risico werd ook niet gevonden voor specifieke hartafwijkingen die in eerder onderzoek werden gerapporteerd voor bijvoorbeeld paroxetine en sertraline. De conclusie van dit is dat antidepressiva (paroxetine, sertraline, fluoxetine) het risico op hartdefecten het eerste trimester niet lijken niet te vergroten. (Huybrechts, 2014). 
Onderzoek in de VS onder 28,000 vrouwen toonde geen verhoogd risico voor geboorteafwijkingen met citalopram, escitalopram en sertraline, maar bevestigde twee eerdere associaties met fluoxetine (heart wall defects en craniosynostosis) en vijf eerder gerapporteerde geboorteafwijkingen bij het gebruik van paroxetine (o.a. hartafwijkingen, anencephalye en abdominal wall defects). (Reefhuis, 2015) Alhoewel deze afwijkingen 2 - 3.5 maal zo vaak voorkwamen bij vrouwen die in de zwangerschap paroxetine of fluoxetine namen, is het absolute risico laag
Het gebruik van venlafaxine in de eerste maanden van de zwangerschap wordt in verband gebracht met meer geboorteafwijkingen dan enig ander antidepressivum suggereert nieuw onderzoek (2020), waaronder hartafwijkingen, defecten aan de hersenen en wervelkolom, gespleten lip en gespleten gehemelte, hypospadie en gastroschisis. Verschillende andere SSRI's werden geassocieerd met een klein aantal verschillende geboorteafwijkingen, zo bleek uit dit onderzoek. Escitalopram werd in verband gebracht met het laagste aantal geboorteafwijkingen.

Persisterende pulmonale hypertensie bij neonaten (PPHN)  

PPHN treedt typisch op kort na de geboorte bij (bijna) voldragen pasgeborenen en gaat gepaard met ernstig respiratoir (ademhaling) falen waarvoor intubatie en mechanische ventilatie is vereist. Als een vrouw in het derde trimester van de zwangerschap een SSRI gebruikt heeft, is de kans op PPHN bij de pasgeborene verhoogd. Bij een groot onderzoek in 5 Scandinavische landen zijn 1.600.000 neonaten, geboren na week 33 van de zwangerschap, geanalyseerd. Ongeveer 30.000 moeders hadden een SSRI geslikt, waarvan ruim 11.000 na week 20 van de zwangerschap. Het risico voor PPHN wordt geacht daarna te ontstaan. Van de ruim 11.000 neonaten hadden 33 PPHN, tegen 12 per 10.000 normaal. De odds ratio is 2,1. Het risico bij gebruik van sertraline, citalopram, paroxetine of fluoxetine verschilde niet onderling. De auteurs hebben voor een aantal mogelijke andere verklaringen (confounders) gecorrigeerd. Ze concluderen dat SSRI's het risico op PPHN verhogen, maar dat het absolute risico klein is, namelijk 2 per 1.000 neonaten tegen 1 per 1.000 normaal. (Kieler, 2012) Een kanttekening die gemaakt moet worden is dat er ook andere risicofactoren zijn, zoals roken, alcoholgebruik en overgewicht, en dat deze niet uitgefilterd zijn in de onderzoeken.

Verhoogd risico op psychiatrische stoornissen, met name stemmingsstoornissen, bij kinderen 

The overall risk is low, though. Only about 3% of the nearly 905,383 children in the study were diagnosed with a psychiatric disorder by age 16. But compared to the children of women who took antidepressants before pregnancy but not during, kids whose mothers continued taking the medications in pregnancy were 27% more likely to be diagnosed with mood, anxiety, behavioral or autism spectrum disorders.
- Antidepressant use during pregnancy and psychiatric disorders in offspring: Danish nationwide register based cohort study
- Prenatal exposure to antidepressants and increased risk of psychiatric disorders

Andere onderzoeksresultaten

- 2x hoger risico op een spontane abortus (bij paroxetine)
- mogelijk vaker onder gemiddeld geboortegewicht (<P10)
- geen aanwijzingen voor ontwikkelingsstoornis op langere termijn

Lactatie

Alle antidepressiva gaan in meer of mindere mate over in moedermelk.(Misri, 2002) De relatieve kinddosis (RKD, of engels: RID) is de dosis van het geneesmiddel van het kind per kg lichaamsgewicht uitgedrukt als percentage van de maternale dosis per kg lichaamsgewicht. Als een medicijn een RKD heeft van 10% krijgt het kind 2 mg binnen als de moeder 20 mg neemt. Bij een percentage <10% wordt de blootstelling aan het geneesmiddel over het algemeen als te verwaarlozen beschouwd, hoger dan 10% wordt als een potentieel risico opgevat. Bij maternaal fluoxetine- en citalopramgebruik werden de hoogste relatieve kinddoses gevonden, respectievelijk 2,2-12% en 3-10%. De mate van uitscheiding in de borstvoeding verschilt per antidepressivum. Van de nieuwere middelen worden van fluvoxamine, paroxetine, sertraline en buproprion over het algemeen onmeetbare concentraties van het middel in het bloed van het kind gevonden; bij fluoxetine- en citalopramgebruik kunnen relatief hoge plasmaconcentraties bij het kind gemeten worden. (Berle, 2011; Weissman, 2004; Gentile, 2007). Uit een drietal studies kan de voorzichtige conclusie worden getrokken dat er geen vroege (eerste jaar) neonatale effecten zijn van borstvoeding die een SSRI bevat (Lee, 2004; Heikkinen, 2002;Heikkinnen 2003).  In een aantal gevalsbeschrijvingen wordt melding gemaakt van kolieken, voedingsproblemen, slaapproblemen, veel huilen en prikkelbaarheid bij het gebruik van fluoxetine en citalopram. Er is onvoldoende onderzoek gedaan naar de langere termijn effecten van borstvoeding die antidepressiva bevat op het kind.

NAS

SSRI's (met name paroxetine) lijken een groter risico te hebben op het ontstaan van het neonataal abstinentiesyndroom (NAS): 25 tot 30 procent van de neonaten die prenataal aan een SSRI blootgesteld zijn hebben last van onttrekkingsverschijnselen. Neonatale ontrekkingsverschijnselen treden meestal binnen 2 tot 4 dagen na de bevalling op en duren maximaal 2 tot 4 weken. Uit de beschikbare onderzoeken is het niet duidelijk of het verschijnselen van relatieve serotonerge intoxicatie (omdat de neonaat de SSRI nu zelf moet afbreken) dan wel van SSRI-onttrekking betreft (de toediening van de SSRI via de moeder is immers met het doorknippen van de navelstreng acuut gestopt). In principe kunnen ze optreden bij gebruik van alle soorten SSRI’s. Bij gebruik van hogere doseringen met SSRI’s is de kans op onttrekkingsverschijnselen groter. Uit onderzoek blijkt dat het waarschijnlijk niet zinvol is de SSRI in het laatste trimester uit te sluipen, omdat het de baby geen bescherming biedt tegen de onttrekkingsverschijnselen. (Kieler, 2012). Ook bij een te vroeg geboren baby, is de kans wat groter. Meestal verdwijnen de verschijnselen spontaan en behoeven geen verdere behandeling. De pasgeborene houdt er, voor zover bekend, geen gevolgen aan over. Meest frequente symptomen zijn: 

• voedingsproblemen, minder goed drinken
• prikkelbaarheid en meer huilen
• trillerig zijn
• verhoogde spierspanning
• slaapproblemen
• zeer weinig bewegen en weinig reactief zijn
• ondertemperatuur
• kreunende ademhaling
• minder urineproductie 
• zeldzaam: convulsies

Richtlijn

Gynaecologen, psychiaters en kinderartsen hebben gezamenlijk een nieuwe multidisciplinaire richtlijn “SSRI-gebruik tijdens de zwangerschap en lactatie” opgesteld.

Uit: Psychofarmaca tijdens zwangerschap en borstvoeding (OLVG)

• SSRI
  paroxetine, sertraline, fluoxetine**, fluvoxaminem citalopram, venlafaxine & duloxetine*: C2 / H
  * Over het gebruik van duloxetine in de zwangerschap is weinig bekend. In een studie uit 2015 onder 668 zwangerschappen werd geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen beschreven (Lassen 2015, BCPT). In 2019 is een grote cohort studie gedaan waarin werd geconcludeerd dat duloxetine is geassocieerd met een verhoogd risico op bloedverlies postpartum (RR: 1.53) en een licht verhoogd risico op hartafwijkingen (RR 1.29). De mogelijke licht verhoogde risico’s op deze zeldzame afwijkingen, dienen per individuele patiente te worden afgewogen tegen het belang van behandeling van de depressie gedurende de zwangerschap. (Huybrechts 2020 BMJ).
  ** Fluoxetine is geen voorkeursmiddel tijdens de borstvoedingsperiode. De relatieve kinddosis is relatief hoog, soms meer dan 10%. De lange half¬waardetijd van fluoxetine en van de werkzame metaboliet kan leiden tot stapeling bij de baby (klachten van koliek, sedatie, slecht drinken en slecht groeien van de zuigeling), omdat pasgeborenen fluoxetine nog niet goed kunnen uitscheiden. Wij adviseren als moeder fluoxetine al gebruikte tijdens de zwangerschap en bij specifieke wens tot het geven van borstvoeding een maximumn dosering van 20 mg fluoxetine per dag te gebruiken. Indien hogere doseringen gebruikt worden dan is het raadzaam borstvoeding af te raden. (Hendrick, Biological Psychiatry, 2001 en Lareb/TIS).
• Tetracyclisch antidepressivum
  mirtazapine: C1 / H
  
• MAO-remmer
  moclobemide: B / S
  
• Overig
  bupropion: C1 / S
• TCA
  amitriptyline, clomipramine, nortriptyline, imipramine: C2 / H
  
  

Zwangerschap

B = Mogelijke effecten onvoldoende bij de mens onderzocht.
C1 = Beperkt onderzoek beschikbaar, maar die is wel gunstig, voor zover bekend geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen.
C2 = Geen aangeboren afwijkingen waargenomen, wel farmacologische effecten, veiligheid medicijn afwegen tegen de indicatie.

Borstvoeding
H = Handhaven. Borstvoeding en medicijn veilig te combineren.
S - Stoppen. Borstvoeding en medicijn niet veilig te combineren. Bij voorkeur veiliger medicijn kiezen, anders borstvoeding (tijdelijk) stoppen.

Literatuur