Psychofarmaca - zwangerschap
Inleiding
Via het bloed van de moeder kunnen geneesmiddelen in het bloed van het kind terechtkomen. Normaal gesproken houdt de placenta schadelijke stoffen tegen die van het bloed van de moeder naar het bloed van de foetus proberen te komen, maar sommige stoffen zijn zo klein dat ze door de placenta heen kunnen komen. Aangezien het ontwikkelen van aangeboren afwijkingen door geneesmiddelen afhankelijk is van de mate van blootstelling, is het advies om tijdens de zwangerschap zo laag mogelijk te doseren, en afhankelijk van de indicatie, de behandelduur zo kort mogelijk te houden zonder dat dit ten koste gaat van de effectiviteit.
Medicatie
De behandeling met psychofarmaca tijdens de zwangerschap en het vinden van de optimale dosis worden echter bemoeilijkt door de grote veranderingen in farmacokinetiek die tijdens de zwangerschap plaatsvinden. Farmacokinetische eigenschappen van medicijnen kunnen wijzigen gedurende de zwangerschap, hetgeen kan leiden tot zowel onder- als overdosering. De klaring van sommige psychofarmaca kan bijvoorbeeld toenemen tijdens de zwangerschap, terwijl deze bij andere psychofarmaca juist afneemt. (Risselda, 2015) Een andere factor waar rekening mee dient gehouden te worden zijn de veranderingen in activiteit van verschillende enzymen die belangrijk zijn voor de afbraak van psychofarmaca (cytochroom P450-systeem): een toename in enzymactiviteit (CYP2D6, CYP3A4, UGT1A4, CYP2C9 en P-gp) of afname in enzymactiviteit (CYP1A2 en CYP2C19).
Richtlijnen
Het American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) heeft in april 2008 richtlijnen opgesteld voor de de behandeling van bepaalde psychiatrische aandoeningen gedurende de zwangerschap en de borstvoeding. De bevindingen zijn samengevat in 15 aanbevelingen en conclusies, al naar gelang de kracht van het bewijs dat het ondersteunt. Level A evidence = from good and consistent scientific evidence; Level B evidence = from limited or inconsistent scientific evidence en Level C evidence = primarily from consensus and expert opinion.
Stemmingsstabilisatoren
- Carbamazepine
Verhoogde kans op aangeboren afwijkingen (vooral spina bifida). AGOG richlijn level A: "Carbamazepine exposure during pregnancy is associated with fetal carbamazepine syndrome and should be avoided if possible, especially during the first trimester". - Lamotrigine
Er is weinig bekend omtrent de veiligheid. De beperkte gegevens die beschikbaar zijn uit geboorteregisters en studies tonen aan dat de kans op aangeboren afwijkingen tijdens het eerste trimester globaal gezien niet hoger is dan de kans op een congenitale afwijking bij de algemene bevolking. Anderzijds zijn er juist ook aanwijzingen voor een verhoogd risico op een gespleten lip of verhemelte bij blootstelling aan lamotrigine in het eerste trimester. AGOG richlijn level B: "Lamotrigine is a potential maintenance therapy option for pregnant women with bipolar disorder and has a growing reproductive safety profile relative to alternative mood stabilizers". Lamotrigine wordt vrijwel volledig door het UGT1A4 in de lever geglucuronideerd en vervolgens uitgescheiden via de urine. Aangezien de glucuronidatie via het UGT1A4 onder invloed van de geslachtshormonen toeneemt tijdens de zwangerschap, neemt ook de klaring van lamotrigine toe.
Lamotrigine gaat in geringe hoeveelheden over in de moedermelk met een lage M/P-ratio en weinig bijwerkingen; dit middel is goed onderzocht en kan veilig worden gebruikt tijdens de borstvoeding (Uguz, 2016). Belangrijk is om goed te monitoren op huidafwijkingen bij het kind. - Lithium
Lithium passeert de placenta gemakkelijk, is schadelijk voor de vrucht maar is eerste keus bij onderhoudsbehandeling tijdens zwangerschap. Uit Israëlisch onderzoek komt naar voren dat het risico op een miskraam of een voortijdig beëindigde zwangerschap hoger is en het risico op een te vroeg geboren kind hoger is bij het gebruik van lithium. (Diav, 2014) Er zijn ernstige hartafwijkingen (tricuspidaalklep, "Ebsteinanomalie) gemeld bij de pasgeborene. (Munk 2018) Ook is een traag werkende schildklier beschreven als complicatie. Gebruik tijdens de zwangerschap dient daarom vermeden te worden. Indien de behandeling van de zwangere toch noodzakelijk is, dient men te streven naar zo laag en constant mogelijke plasmaspiegels (0,4-0,7 mmol/l). De huidige richtlijnen adviseren gedurende de zwangerschap frequent bloedspiegels te meten (elke 2-4 weken en na week 32 elke 1-2 weken). Aangezien lithium nagenoeg volledig door de nieren wordt uitgescheiden, zal een verandering in nierfunctie tijdens de zwangerschap meteen invloed hebben op de kinetiek van lithium. Renale klaring van lithium neemt toe (met 30-50% toe vanwege de toegenomen renale bloedflow en glomerulaire filtratiesnelheid) tijdens de eerste helft van de zwangerschap toe waardoor meestal hoger gedoseerd moet worden. Er is tijdens het laatste trimester een verhoogde kans op vermindering van de renale klaring van lithium waardoor het risico op intoxicatie toeneemt. Omdat tijdens de bevalling de lithiumklaring sterk daalt, dient de lithiumdosering reeds enkele weken voor de uitgerekende datum te worden verlaagd of, als dat niet kan, wordt geadviseerd de lithium twee dagen voor de uitgerekende datum te staken. In een systematische review en meta-analyse in 2019 is het beschikbare bewijs over de effectiviteit en veiligheid van lithium rondom de zwangerschap onderzocht. (Fornaro, 2019) Hieruit kwam naar voren dat gebruik van lithium gedurende de zwangerschap inderdaad was geassocieerd met een verhoogd, maar laag absoluut risico op een geboorteafwijking, cardiale afwijkingen of een spontane abortus (number needed to harm 33). Het risico op cardiale afwijkingen was drie keer zo groot bij vrouwen die >900 mg lithium gebruikten en ook die met een spiegel van >0.64 mmol/L waren geassocieerd met negatieve uitkomsten.
Na de bevalling keert de spiegel snel terug naar een normale waarde en moet de dosis weer verhoogd worden. Lithium gaat in wisselende hoeveelheden over in de moedermelk, maar over het algemeen is de M/P-ratio laag (verhouding tussen de concentratie lithium in de moedermelk en de plasmaspiegel in de moeder). In een overzichtsartikel (Uguz, 2016) wordt geconcludeerd dat er geen absolute contra-indicatie is voor lithium en borstvoeding, maar het is goed terughoudend te zijn met de combinatie lithium en borstvoeding.
AGOG richtlijn level A: Lithium exposure in pregnancy may be associated with a small increase in congenital cardiac malformations, with a risk ratio of 1.2 to 7.7 - Valproaat
De kans op een neuraalbuisdefect (spina bifida) is tien- tot twintigmaal verhoogd (Lareb: absoluut risico 1–2%). Andere afwijkingen die gezien worden, zijn schisis, hartafwijkingen, afwijkingen aan de ledematen, urogenitale afwijkingen (onder andere hypospadie) en dysmorfe gezichtskenmerken. Gedurende de zwangerschap zou de kans op een autismische spectrumstornis met 7x verhogen. (Christensen, 2013). Gedurende 10 jaar (1996-2006) zijn alle geboortes onderzocht (n=655615) op het gebruik van valproïnezuur (n=508) tijdens de zwangerschap en de diagnose van een autisme spectrum stoornis (n=5437). Ook na correctie voor epilepsie bij de moeder was het risico op het ontstaan van een autisme spectrum stoornis verhoogd na het gebruik van valproïnezuur. Gebruik van andere anti-epileptica (oxcarbazepine, lamotrigine, clonazepam en carbamazepine) was niet geassocieerd met autisme spectrum stoornissen. AGOG richtlijn level A: "Valproate exposure in pregnancy is associated with an increased risk for fetal abnormalities and should be avoided if possible, especially during the first trimester".
Op 10 oktober 2014 heeft het wetenschappelijk comité van de Europese geneesmiddelen autoriteit (EMA) die toezicht houdt op de veiligheid van geneesmiddelen (PRAC) een aangescherpt advies over het gebruik van valproaat in de zwangerschap naar buiten gebracht. De afgelopen jaren zijn er steeds meer onderzoeksresultaten in de wetenschappelijke literatuur verschenen over de mogelijke nadelige effecten van het gebruik van valproaat tijdens de zwangerschap op het zich ontwikkelende kind. Er bestaat zowel een groter risico op aangeboren afwijkingen (zoals neuraalbuisdefecten en gespleten gehemelte) als op het ontstaan van ontwikkelingsstoornissen (als autisme en ADHD).
Het advies van de PRAC luidt dat valproaat niet mag worden gebruikt in de zwangerschap voor epilepsie of een bipolaire stoornis, tenzij andere behandelingen niet helpen of niet worden verdragen. Vrouwen voor wie valproaat de enige behandelingsmogelijkheid is, moeten effectieve voorbehoedsmiddelen gebruiken. De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die bekend is met de behandeling van deze aandoeningen. Vrouwen die op dit moment valproaat gebruiken moeten niet stoppen zonder eerst met hun arts te overleggen. Daarnaast wordt de aanbeveling gedaan vrouwen beter te informeren over de risico’s van gebruik van valproaat tijdens de zwangerschap
Valproïnezuur heeft mogelijk een lagere M/P-ratio dan lamotrigine en carbamazepine en kan veilig worden gebruikt tijdens de borstvoeding (Uguz, 2016).
- PRAC informatie en advies
- CBG aangescherpte waarschuwingen bij het gebruik door vrouwen en meisjes
Antidepressiva
Er is een verhoogde risico op cardiale septumdefecten bij gebruik van SSRI’s van maximaal 1.5%. Vanwege het risico van paroxetine op ernstige aangeboren afwijkingen heeft het de voorkeur om, als er een keuze gemaakt kan worden, preconceptioneel over te gaan op een andere SSRI. AGOG richtlijn level B: Paroxetine use in pregnant women and women who are planning to become pregnant should be avoided, if possible, and fetal echocardiography should be considered when fetuses are exposed to paroxetine in early pregnancy". Bij gebruik van SSRI’s tijdens de zwangerschap zijn de effecten bij de pasgeborene op lange termijn onvoldoende onderzocht.
Lees meer
Benzodiazepinen (kalmerende middelen, slaapmiddelen)
Antipsychotica
Overzicht middelen gebruikt tijdens zwangerschap
Literatuur
- Risselada AJ
Veranderingen in farmacokinetiek van pychofarmaca tijdens de zwangerschap
Psyfar 2015: 3, 51-57 - ACOG Guidelines on Psychiatric Medication Use During Pregnancy and Lactation
- Berwaerts, K, Sienaert, P, Fruyt, J de
Teratogene effecten van lamotrigine bij vrouwen met een bipolaire stoornis
Tijdschrift voor psychiatrie (2009) 10:741-749 - Christensen J, Gronborg TK, Sorensen MJ et al.
Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism.
JAMA 2013; 309(16):1696-1702 - Diav-Citrin O, Shechtman S, Tahover E et al.
Pregnancy outcome following in utero exposure to lithium: a prospective, comparative, observational study
Am J Psychiatry 2014;171:785-794 - Uguz F, Sharma V.
Mood Stabilizers during breastfeeding: a systematic review of the recent literature.
Bipolar disord 2016;18:325-333 - Munk-Olsen T, Liu X, Viktorin A et al.
Maternal and infant outcomes associated with lithium use in pregnancy: an international collaborative meta-analysis of six cohort studies.
Lancet Psychiatry 2018;5:644-652 - Fornaro M, Maritan E, Ferranti R et al.
Lithium exposure during pregnancy and the postpartum period: a systematic review and meta-analysis of safety and efficacy outcomes. Am J Psychiatry: AJP in advance doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19030228
