Lithium

Lithium is een van de oudste en best onderzochte stemmingsstabilisatoren. Het wordt vooral gebruikt bij de bipolaire stoornis, zowel bij de behandeling van manische episoden als bij onderhoudsbehandeling om nieuwe manische en depressieve episoden te voorkomen. Daarnaast kan lithium worden gebruikt als augmentatie bij therapieresistente depressie en bij verhoogd recidiefrisico na een postpartumpsychose. Lithium heeft een bijzondere plaats omdat het niet alleen stemmingsstabiliserend werkt, maar ook samenhangt met een lager risico op suïcide en heropname bij bipolaire stoornissen. Tegelijk is het een middel met een smalle therapeutische breedte: het verschil tussen een werkzame en een toxische spiegel is klein. Daarom is regelmatige controle noodzakelijk

Werkingsmechanisme

Het exacte werkingsmechanisme van lithium is niet volledig opgehelderd. Lithium beïnvloedt waarschijnlijk meerdere intracellulaire signaalroutes, waaronder systemen die betrokken zijn bij second messengers, glycogeen-synthase-kinase-3β (GSK-3β), neuroplasticiteit, circadiane ritmen en stressrespons. Het effect is dus niet te herleiden tot één neurotransmitter, maar lijkt vooral te berusten op stabilisatie van ontregelde signaalprocessen in hersennetwerken. Deze brede werking past bij het klinische profiel van lithium: het werkt niet alleen acuut bij manie, maar vooral op langere termijn bij het voorkomen van nieuwe episoden.

Indicaties

Lithium wordt gebruikt bij acute manie, onderhoudsbehandeling van de bipolaire stoornis en als toevoeging aan antidepressiva bij therapieresistente depressie. Bij bipolaire stoornissen wordt lithium in veel richtlijnen nog steeds beschouwd als een van de belangrijkste middelen voor onderhoudsbehandeling, vooral wanneer het doel is zowel manische als depressieve terugval te voorkomen. Recente consensusliteratuur bevestigt dat lithium, ondanks afnemend gebruik in de praktijk, nog steeds breed wordt gezien als eerstekeusmiddel voor terugvalpreventie bij bipolaire stoornissen.

Spiegels en monitoring

Lithium moet worden gecontroleerd met een 12-uurs dalspiegel: bloedafname vindt plaats ongeveer twaalf uur na de laatste inname. Dit is belangrijk omdat de therapeutische breedte smal is. Bij onderhoudsbehandeling wordt vaak gestreefd naar een spiegel rond 0,6–0,8 mmol/l. Bij acute manie kan een hogere spiegel nodig zijn, meestal rond 0,8–1,0 of 1,2 mmol/l, afhankelijk van leeftijd, kwetsbaarheid en bijwerkingen. Voor de start van lithium worden onder meer nierfunctie, schildklierfunctie, calcium, gewicht, metabole parameters en zo nodig ECG gecontroleerd. Na start of dosiswijziging wordt de lithiumspiegel na ongeveer een week bepaald en vervolgens herhaald tot de spiegel stabiel is. Bij stabiel gebruik wordt de spiegel doorgaans iedere drie tot zes maanden gecontroleerd, met frequentere controles bij ouderen, nierfunctiedaling, interacties, slechte therapietrouw, bijwerkingen of spiegels vanaf ongeveer 0,8 mmol/l. Richtlijnen adviseren ook regelmatige controle van eGFR, elektrolyten, schildklierfunctie en calcium.

Nierfunctie

Lithium wordt vrijwel volledig via de nieren uitgescheiden. De nierfunctie is daarom bepalend voor de lithiumspiegel. Factoren zoals uitdroging, koorts, braken, diarree, fors zweten, zouttekort en geneesmiddelen die de nierdoorbloeding beïnvloeden, kunnen leiden tot een stijging van de lithiumspiegel en daarmee tot intoxicatie. Langdurig lithiumgebruik is geassocieerd met een verhoogd risico op chronische nierfunctiedaling. Dit risico verschilt per patiënt en hangt samen met onder meer leeftijd, uitgangs-eGFR, comorbiditeit, episodes van acute nierschade en de hoogte van de lithiumspiegel. Recente cohortstudies laten zien dat dit risico concentratie-afhankelijk is, waarbij hogere spiegels gepaard gaan met een grotere kans op chronische nierschade. Dit onderstreept het belang van behandeling met de laagst effectieve spiegel en zorgvuldige, langdurige monitoring.
Een dalende eGFR is niet automatisch een reden om lithium direct te staken, maar vraagt om herbeoordeling van indicatie, streefspiegel, comedicatie en somatische risicofactoren. Bij duidelijke of progressieve nierfunctiedaling (eGFR < 60 ml/min en/of een daling > 5 ml/min per jaar) is overleg met een internist of nefroloog aangewezen.

Polyurie en nefrogene diabetes insipidus

Veel gebruikers van lithium ontwikkelen dorst en een toegenomen urineproductie. Dit berust vaak op een nefrogene diabetes insipidus, waarbij de nieren minder gevoelig worden voor antidiuretisch hormoon en de urine onvoldoende geconcentreerd kan worden. De ernst varieert van mild tot klinisch relevant. Klachten bestaan uit polydipsie, frequente mictie en nycturie. In ernstigere gevallen kan verstoring van de vochtbalans optreden, wat, met name bij dehydratie, het risico op lithiumintoxicatie vergroot. Het risico neemt toe bij langdurig gebruik en hogere spiegels. Het beeld is soms gedeeltelijk reversibel na dosisverlaging of staken, maar kan bij langdurige blootstelling persisteren. De behandeling bestaat uit het verlagen van de lithiumspiegel, optimaliseren van de vocht- en zoutbalans en zo nodig medicamenteuze behandeling, bijvoorbeeld met amiloride. Klinische evaluatie en monitoring van nierfunctie blijven essentieel.

Schildklier en calcium  

Lithium kan de schildklierfunctie remmen en is geassocieerd met het ontstaan van hypothyreoïdie. Dit is de meest voorkomende endocriene bijwerking van lithium en komt vooral voor bij langdurig gebruik. De klachten zijn vaak aspecifiek en kunnen overlappen met depressieve symptomen, zoals vermoeidheid, traagheid, somberheid en gewichtstoename. Laboratoriumonderzoek laat meestal een verhoogd TSH zien, met een normaal (subklinisch) of verlaagd vrij T4 (klinisch). Een lichte stijging van TSH in de eerste maanden na start van lithium komt regelmatig voor en kan tijdelijk zijn. Het risico op hypothyreoïdie is groter bij vrouwen, hogere leeftijd, aanwezigheid van schildklierantistoffen en een familiaire belasting. Lithium kan daarnaast leiden tot struma, waarschijnlijk door langdurige TSH-stimulatie. Dit is vaak klinisch weinig relevant. Hyperthyreoïdie komt zelden voor en is meestal auto-immuun gemedieerd. Schildklierafwijkingen zijn in de regel geen reden om lithium te staken. Bij klinische hypothyreoïdie wordt behandeld met levothyroxine, waarbij lithium meestal kan worden voortgezet. Regelmatige controle van de schildklierfunctie is aangewezen, met name in het eerste jaar en daarna periodiek. Daarnaast kan lithium leiden tot hyperparathyreoïdie en hypercalciëmie. Dit verloopt vaak sluipend en kan zich uiten met aspecifieke klachten zoals vermoeidheid, dorst, nierstenen of cognitieve veranderingen. Daarom hoort controle van calcium tot de standaard monitoring.

Bijwerkingen

Bij therapeutische doseringen komen bijwerkingen, meestal mild van aard, veelvuldig voor. Deze zijn reversibel en dosisafhankelijk, met uitzondering van de schadelijke werking op de nieren na langdurige toediening van lithium in hoge doseringen. Veelvoorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, diarree, tremor, polydipsie, polyurie, gewichtstoename, acne of verergering van psoriasis, sufheid en cognitieve vertraging. Een fijne handtremor komt relatief vaak voor en is meestal dosisafhankelijk. Neurologische klachten, toenemende tremor, ataxie, dysartrie of verwardheid moeten altijd doen denken aan een te hoge spiegel. Seksuele bijwerkingen, schildklierfunctiestoornissen, hyperparathyreoïdie en nierfunctieveranderingen zijn klinisch relevant omdat zij langdurig gebruik kunnen beïnvloeden.

Interacties

Geneesmiddelen die de nierfunctie of zout- en vochtbalans beïnvloeden kunnen de lithiumspiegel verhogen. Belangrijke voorbeelden zijn thiazidediuretica, NSAID’s en RAAS-remmers zoals ACE-remmers en angiotensine-II-receptorblokkers. Ook uitdroging of plotselinge verandering in zoutinname kan de spiegel beïnvloeden. Cafeïne kan de lithiumspiegel juist verlagen; plotseling stoppen met veel cafeïne kan daardoor tot stijging van de lithiumspiegel leiden. Combinatie met serotonerge middelen, antipsychotica of middelen die neurologische bijwerkingen geven vraagt extra alertheid.

Lithiumintoxicatie

Een lithiumintoxicatie kan ontstaan door te hoge dosering, interacties, nierfunctiedaling of vocht- en zoutverlies. Klachten zijn onder meer misselijkheid, braken, diarree, grove tremor, spierzwakte, ataxie, dysartrie, sufheid, verwardheid en in ernstige gevallen insulten, ritmestoornissen, coma en nierfunctiestoornissen. Bij verdenking op intoxicatie moet lithium direct worden gestaakt en moet met spoed de lithiumspiegel en nierfunctie worden bepaald.

Literatuur

• Baek JH, Kinrys JH, Nierenberg AA. Lithium tremor revisited: pathophysiology and treatment. Acta Psychiatr Scand 2014;129:17-23
• Czarnywojtek A, Zgorzalewicz-Stachowiak M, Czarnocka B, et al. Effect of lithium carbonate on the function of the thyroid gland: mechanism of action and clinical implications. J Physiol Pharmacol. 2020;71 (2). doi:10.26402/jpp.2020.2.03.
• Farmacotherapeutisch Kompas. Lithium.
• Ferensztajn-Rochowiak E et al. Long-term lithium therapy: side effects and interactions. Pharmaceuticals, 2023. Iner. 2024,30(2).014342
• Gislason G, et al. Risk of chronic kidney disease in individuals on lithium therapy in Iceland: a nationwide retrospective cohort study. Lancet Psychiatry. 2024.
• Gitlin M. Lithium: current state of the art and future directions. International Journal of Bipolar Disorders. 2024.Grover S, Abhishek G, Siddharth S et al.
  Sexual dysfunction in clinically stable patients with bipolar disorder receiving lithium J Clin Psychopharmacol 2014;34(4):475-482‍
• Leeuw M de Langdurig gebruik van lithium en nierproblemen: een overschat probleem? Psyfar 2017 (2) 40-43
• Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Richtlijn bipolaire stoornissen.
• NICE. Bipolar disorder: assessment and management. CG185.
• Sampogna G, et al. Prescribing lithium for the management of persons suffering from bipolar disorders: expert consensus based on a Delphi study. International Journal of Bipolar Disorders. 2025.
• Verbeeck WJC, Kok B, Kramers C. Lithiumintoxicatie. Psyfar. 2018;3:9–14.