Cytochroom P450 (CYP)
Het cytochroom P450 enzymsysteem (CYP) is een verzameling van 57 verschillende enzymen, die zoals alle eiwitten zijn opgebouwd uit aminozuurketens. Van deze P450 enzymen zijn er 15 belangrijk bij de afbraak van diverse lichaamsvreemde stoffen (waaronder verschillende medicijnen), maar ook van lichaamseigen stoffen, zoals cholesterol, steroïden en vitamine D3. De hoogste concentratie wordt gevonden in de lever. Verder worden ze gevonden in de darmen, hersenen, longen en nieren. De enzymen zijn ingedeeld in families en subfamilies op basis van hun aminozuurstructuur. De nomenclatuur bij de naamgeving is als volgt: voor het enzym CYP3A4 beschrijft de 3 de familie (40% van de aminozuurvolgorde is hetzelfde), A de subfamilie (55% homologie) en 4 het individuele gen. De meerderheid van de geneesmiddelen wordt door vijf verschillende cyp-enzymen gemetaboliseerd: CYP3A4 (ca. 50%), CYP2D6 (25 à 30%), CYP2C9 (5 à 10%), CYP2C19 (5 à 10%) en CYP1A2 (ca. 5%). (Zhou, 2009) De CYP-enzymen zijn direct betrokken bij de metabolisering van psychofarmaca. Deze enzymen vertonen echter ook een grote variatie in activiteit, hetgeen de effectiviteit van psychofarmaca dus kan beïnvloeden. De activiteit van de cytochroom P450 enzymen neemt af met het stijgen van de leeftijd.
Genetische invloed CYP-activiteit (met name CYP2C19 en CYP2D6)
- Normale metaboliseerders: normale afbraakcapaciteit
- Langzame metaboliseerders: niet-functionerend enzym
- Snelle metaboliseerders
- Intermediaire metaboliseerders
Remming en activatie CYP-activiteit
Remming
Sommige medicijnen (bijv. fluvoxamine) en sommige stoffen (bijv. grapefruit) kunnen de activiteit van het CYP-enzym remmen waardoor de plasmaspiegels van geneesmiddelen die via dit enzym gemetaboliseerd worden stijgen. CYP-remming kan ontstaan als twee geneesmiddelen concurreren om de bindingsplaats op het enzym.
Activatie
Sommige geneesmiddelen (bijv. steroïdhormonen) en sommige stoofen (bijv. broccoli) kunnen CYP-enzymen induceren, waardoor meestal meer CYP-enzym wordt aangemaakt en de bloedspiegel van het medicijn, dat van die CYP afhankelijk is, daalt. Het effect van inductie wordt niet direct zichtbaar, eerst moeten nieuwe enzymen aangemaakt worden, wat twee tot drie weken kan duren. Na staken van het inducerende geneesmiddel duurt het enkele weken voordat normalisatie van de CYP-capaciteit optreedt.
CYP1A2
- Psychofarmaca die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (substraten) oa:
Veel antidepressiva (clomipramine, doxepine, duloxetine, fluvoxamine, imipramine) en antipsychotica (clozapine, haloperidol, olanzapine). - Psychofarmaca die de activiteit van CYP1A2 sterk remmen oa:
Fluvoxamine. - Psychofarmaca die de activiteit van CYP1A2 sterk activeren (induceren) oa:
Carbamazepine.
CYP2D6
- Psychofarmaca die in belangrijke mate door CYP2D6 worden gemetaboliseerd (substraten) oa:
Antidepressiva (amitriptyline, citalopram, clomipramine, desipramine, doxepine, duloxetine, escitalopram, fluvoxamine, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, venlafaxine), antipsychotica (aripiprazol, haloperidol, perfenazine, risperidon, thioridazine, zuclopentixol), amfetaminen, atomoxetine, bètablokkers (alprenolol, metoprolol, propranolol) en pijnstillers (codeïne, tramadol). - Psychofarmaca die de activiteit van CYP2D6 sterk remmen oa:
Bupropion, fluoxetine, paroxetine. - Psychofarmaca die de activiteit van CYP2D6 sterk activeren (induceren) oa:
Geen.
CYP2C19
-
Psychofarmaca die in belangrijke mate door CYP2C19 worden gemetaboliseerd oa:
Antidepressiva (amitriptyline, citalopram, clomipramine, doxepine, escitalopram, imipramine, venlafaxine); benzodiazepines (clobazam, diazepam), atomoxetine, fenytoïne, propranolol. - Psychofarmaca & stoffen de activiteit van CYP2C19 sterk remmen oa:
Fluvoxamine.
Psychofarmaca die de activiteit van CYP2C19 sterk activeren (indiceren) oa:
Geen.
CYP3A4
- Psychofarmaca die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (substraten) oa:
Antidepressants (citalopram, doxepine, escitalopram, trazodone, venlafaxine), antipsychotica (aripiprazole, haloperidol, pimozide, quetiapine, risperidon, ziprasidone), benzodiazepines & Z-drugs (alprazolam, buspirone, clobazam, diazepam, midazolam, zolpidem), pijnstillers (codeïne, tramadol), caffeine, carbamazepine, propranolol.
- Psychofarmaca die de activiteit van CYP3A4 sterk remmen oa:
Nefazodone. - Psychofarmaca diede activiteit van CYP3A4 sterk activeren (induceren) oa:
Carbamazepine.
Literatuur
- Drug Interactions Flockhart Table
-
Zhou, SF
Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I.
Clin Pharmacokinet. 2009;48(11):689-723
