Hulpgids

De gids voor de geestelijke gezondheidszorg

Cytochroom P450 (CYP)

Inleiding


Het cytochroom P450 enzymsysteem (CYP) is een verzameling van 57 verschillende enzymen, die zoals alle eiwitten zijn opgebouwd uit aminozuurketens. Van deze P450 enzymen zijn er 15 belangrijk bij de afbraak van diverse llichaamsvreemde stoffen (waaronder verschillende medicijnen), maar ook van lichaamseigen stoffen, zoals cholesterol, steroïden en vitamine D3. De hoogste concentratie wordt gevonden in de lever. Verder worden ze gevonden in de darmen, hersenen, longen en nieren. De enzymen zijn ingedeeld in families en subfamilies op basis van hun aminozuurstructuur. De nomenclatuur bij de naamgeving is als volgt: voor het enzym CYP3A4 beschrijft de 3 de familie (40% van de aminozuurvolgorde is hetzelfde), A de subfamilie (55% homologie) en 4 het individuele gen. De meerderheid van de geneesmiddelen wordt door vijf verschillende cyp-enzymen gemetaboliseerd: CYP3A4 (ca. 50%), CYP2D6 (25 à 30%), CYP2C9 (5 à 10%), CYP2C19 (5 à 10%) en CYP1A2 (ca. 5%). (Zhou, 2009) De CYP-enzymen zijn direct betrokken bij de metabolisering van psychofarmaca. Deze enzymen vertonen echter ook een grote variatie in activiteit, hetgeen de effectiviteit van psychofarmaca dus kan beïnvloeden. De activiteit van de cytochroom P450 enzymen neemt af met het stijgen van de leeftijd.



Werking 

  • 
een medicijn wordt aan het P450-enzym gebonden 
  • 
het ijzerion van het enzym wordt geoxideerd van Fe3+ tot Fe2+ (oxidatie) 

  • door het Fe2+ ion (haemgroep) wordt zuurstof geactiveerd
  • 
het geactiveerde zuurstof wordt aan het medicijn gekoppeld als hydroxylgroep (hydroxylering)

Therapeutic drug monitoring (TDM)


Gezien de grote variatie in activiteit van de enzymen, kunnen de concentraties van medicijnen in het bloed ook grote verschillen vertonen. Het is dus van belang om de concentratie en de actieve metabolieten van een medicijn in het bloed te controleren om te lage (geen werking) of te hoge (ernstige bijwerkingen) voorkomen. Deze spiegelbepaling wordt wel Therapeutic drug monitoring of TDM genoemd.

Factoren die de CYP-activiteit beïnvloeden

  • Endogeen (genetisch) CYP-enzymen (met name): CYP2C19 en CYP2D6
  • Exogeen CYP-enzymen (met name): CYP1A2 en CYP3A4; maar ook CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6

Endogene factoren


Als een mutatie in een gen bij meer dan 1% van de normale populatie voorkomt, is er sprake van genetisch polymorfisme. Voor CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 zijn enzymen waar veel klinisch relevante polymorfisme bekend van zijn, m.a.w. de genen die voor een bepaald CYP450-enzym coderen, kunnen variëren. Dit kan belangrijke gevolgen hebben, zoals bijvoorbeeld een verlengd effect, bijwerkingen en metabolisme via andere, soms schadelijke, routes. Voor CYP2D6 wordt op basis van de verschillen in metabolisatie van medicijnen die gemetaboliseerd worden door dit enzym onderscheid gemaakt in:

  • Normale metaboliseerders
    
"extensive metabolisers" (EM), normale afbraakcapaciteit (Kaukasische bevolking: 75-80%) bezitten twee functionele allelen 
  • Langzame metaboliseerders
    "poor metabolisers" (PM): de mutatie in het gen heeft geleid tot een niet-functionerend enzym (Kaukasische bevolking: 5-10%) bezitten twee deficiënte allelen
  • Snelle metaboliseerders
    "ultrarapid metabolisers" (UM), mutatie in het gen voor CYP2D6 (Kaukasische bevolking: 2-7%) bezitten meerdere genkopieën 
  • Intermediaire metaboliseerders
    "intermediate metabolisers" (IM), afbraakcapaciteit tussen EM en PM (Kaukasische bevolking: 10-15%) die heterozygoot zijn voor een bezitten deficiënt allel of twee deels functionele allelen

Exogene factoren

Inhibitie 
Sommige medicijnen (bijvoorbeeld fluvoxamine) en sommige stoffen (bijvoorbeeld flavenoïden in grapefruitsap) kunnen de activiteit van het CYP-enzym remmen waardoor de plasmaspiegels van geneesmiddelen die via dit enzym gemetaboliseerd worden stijgen. CYP-remming kan ontstaan als twee geneesmiddelen concurreren (competitie) om de bindingsplaats op het enzym (bijvoorbeeld bij gelijktijdig gebruik van clomipramine en diazepam). Het effect is maximaal na vier à vijf halfwaardetijden van de inhibitor en het effect van een inhibitor is verdwenen vier tot vijf halfwaardetijden na het staken van de inhibitor. Een aantal remmers inactiveren het enzym, cimetidine werkt weer anders door aan de haemgroep te binden en zo alle CYP's te inactiveren. De gevoeligheid voor inductie kan soms mede bepaald worden door erfelijke verschillen.

Inductie
Sommige geneesmiddelen kunnen CYP-enzymen induceren, waardoor meestal meer CYP-enzym wordt aangemaakt en de bloedspiegel van het medicijn, dat van die CYP afhankelijk is, daalt. Voorbeelden van inductoren zijn: steroïdhormonen, macrolide antibiotica, imidazol antimycotica, fenobarbital, barbituraten en roken. Inductie vindt plaats op het niveau van de aanmaak van het eiwit/enzym in de ribosomen. Het effect van inductie wordt niet direct zichtbaar, eerst moeten nieuwe enzymen aangemaakt worden, wat twee tot drie weken kan duren. Na staken van het inducerende geneesmiddel duurt het enkele weken voordat normalisatie van de CYP-capaciteit optreedt.

CYP1A2


De activiteit van dit enzym is groter bij mannen dan bij vrouwen. Remming van CYP1A2 kan plaatsvinden door onder andere cafeïne en fluvoxamine. Inductie (stimulering) van het enzym geschiedt onder andere door roken, het eten van geroosterd voedsel, spruiten of broccoli. Rokers hebben bijvoorbeeld 1½ keer meer clozapine en olanzapine nodig voor een therapeutische bloedspiegel in vergelijking met niet-rokers. Geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP1A2 oxidatief worden gemetaboliseerd:

  • Antidepressiva
    citalopram, fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline
  • Antipsychotica
    clozapine, haloperidol
  • Overig 
    cafeïne (mogelijk in lage concentraties inducerend, en in hoge concentraties remmend ), tamoxifen, theofylline, verapamil, cimetidine, estradiol, paracetamol, warfarine



CYP3A4

Speelt de belangrijkste rol, omdat het ca. 40-50% van alle geneesmiddelen afbreekt. Naast CYP3A4 zijn nog CYP3A3 en CYP3A5 beschreven. Estradiol en progesteron worden door CYP3A4 gemetaboliseerd. Sint-Janskruid kan dit enzym induceren, waardoor estradiol en progesteron sneller uit het lichaam uitgescheiden worden. Grapefruitsap heeft met name een remmende invloed op het CYP3A4 subsysteem gelegen in cellen in de darmwand. Het drinken van één glas (250 ml) grapefruitsap kan leiden tot inhibitie van CYP3A4 gedurende 24 tot 48 uur, waardoor de plasma-concentratie van de betrokken geneesmiddelen toeneemt. Het lijkt dus wijs om bij gebruik van onderstaande medicijnen geen grote hoeveelheden grapefruitsap te gebruiken. Geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP3A4 oxidatief worden gemetaboliseerd:

  • Antidepressiva
     amitriptyline, fluvoxamine, fluoxetine, imipramine, nefazodon, paroxetine, sertraline
  • Antipsychotica
     clozapine
  • Psychostimulantia 
    coffeïne, cocaïne
  • Angstdempende middelen en slaapmiddelen 
    midazolam, triazolam
  • Overig 
    claritromycine en erytromycine (antibiotica) , diverse oncolytica, lidocaïne, terfenadine (anti-allergicum), codeïne, omeprazol, tamoxifen, warfarine carbamazepine

 

CYP2C


De CYP2C-groep bestaat uit tenminste vijf genen met evenzoveel iso-enzymen, van belang zijn CYP2C8; CYP2C9 en CYP2C19. Circa 10-20% van alle geneesmiddelen, waaronder een aantal psychofarmaca zoals tricyclische antidepressiva en benzodiazepinen, worden door CYP2C9 gemetaboliseerd. Van dit enzym zijn diverse genetische varianten bekend, welke een verminderde activiteit tonen. CYP2C19 polymorfisme kent een interetnische variatie: 2-5% van de Kaukasische bevolking is poor metaboliser, tegen 18-23% van Aziatische bevolking. Geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP2C worden gemetaboliseerd:

  • CYP2C8
    tolbutamide, warfarine
  • CYP2C9
    Antidepressiva: fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline
    Pijnstillers: ibuprofen, naproxen, tenoxicam
    Anti-epileptica: carbamazepine, fenytoïne
    Overig: dicoumarol, warfarine
  • CYP2C19
    Antidepressiva: 
    citalopram, clomipramine, fluvoxamine, fluoxetine, imipramine, moclobemide, paroxetine, sertraline
  • Overig:
    diazepam, fenytoïne, omeprazol, propranolol

 

CYP2D6


Circa 20-25% van de geneesmiddelen, waaronder een groot aantal psychofarmaca, worden door CYP2D6 gemetaboliseerd. In totaal zijn meer dan 80 mutaties aangetoond in het gen voor CYPD6. Door het genotyperen van de vier meest voorkomende CYP2D6-polymorfismen kunnen al 95%-99% van de langzame metaboliseerders worden geïdentificeerd. Door slechts de 4 meest voorkomende CYP2D6-allelen die een nulmutatie bevatten te bepalen (*3, *4, *5 en *6), kan al 95-99% van de langzame metaboliseers in een Kaukasische populatie worden geïdentificeerd. Geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP2D6 oxidatief worden gemetaboliseerd:

  • Amfetaminen
  • Analgetica (pijnstillers)
    codeïne, tramadol
  • Antiarrhythmica
    flecaïnide, mexiletine, kinidine, propafenon
  • Antidepressiva
    amitriptyline, citalopram, clomipramine, desipramine, fluvoxamine, fluoxetine, imipramine, maprotiline, mianserine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, venlafaxine (met name paroxetine en fluoxetine zijn potente remmers van CYP2D6) 
  • Antipsychotica 
    aripiprazol, clozapine, flufenazine, haloperidol, perfenazine, risperidon, sertindol, thioridazine, zuclopentixol
  • Bètablokkers
    alprenolol, metoprolol, propranolol
  • Overig
    atomoxetine, captopril, dextromethorfan (Dampo)


Overigen

  • 
CYP1A6: nicotine

  • CYP2B6: bupopion 

  • CYP2E1: alcohol, paracetamol, coffeïne


Transportereiwitten


Naast CYP450-enzymen, zijn de zogenaamde transportereiwitten van belang bij de farmacokinetiek van psychofarmaca. Het zijn eiwitten in het celmembraan die stoffen door de celmembranen transporteren. Het meest bekende tranportereiwit voor geneesmiddelen is P-gp.



Links

 

literatuur cytochroom

Praktijk uitgelicht

Praktijk Querido

Dhr. Bram Querido

Praktijk inschrijven

Ook uw praktijk geplaatst op de Hulpgids? U kunt zich aanmelden door het inschrijfformulier in te vullen en daarna op de knop "versturen" te klikken. Uw gegevens worden binnen 5 werkdagen na ontvangst kosteloos door Hulpgids.nl verwerkt en gepubliceerd. inschrijven ›