Hulpgids

Antidepressiva - zeldzame bijwerkingen

• Serotoninesyndroom
  
  
• Extrapiramidale bijwerkingen
  Het risico op extrapiramidale bijwerkingen met SSRI's is ongeveer tweemaal zo groot als met andere antidepressiva. Parkinsonisme, dystonie en dyskinesie zijn gerapporteerd.
  
  
• Bloedingen
  Serotonine speelt een belangrijke rol bij het stoppen van een bloeding (hemostase), voornamelijk door een versterkend effect op twee stoffen (adenosinedifosfaat en trombine) die betrokken zijn bij het stollen. SSRI's blokkeren de afgifte van serotonine uit de bloedplaatjes en blokkeren de opname van serotonine in bloedplaatjes. Dat leidt tenslotte tot bloedingsproblemen, met name door een verlenging van de bloedingstijd, wat zich onder andere kan uiten in blauwe plekken. SRI's (dus ook duloxetine, trazodon en venlafaxine) kunnen, vooral in combinatie met NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, ontstekingsremmende geneesmiddelen), maagbloedingen kunnen veroorzaken. Het is niet duidleijk hoe snel dit risico ontstaat. Maagzuurremmers kunnen bescherming bieden bij die combinatie en voorkomen in dat geval 10-20 maagbloedingen per 5000 patiënten die een jaar behandeld worden. Omdat verminderde plaatjesaggregatie waarschijnlijk de oorzaak is, zouden ook allerlei andere bloedingen moeten ontstaan, er bestaan echter slechts een gering aantal beschrijvingen van bloedingen, zoals van neus, tandvlees en dergelijke.
  
  
• Hyponatriëmie (te laag natriumgehalte in het bloed)
  Hyponatriëmie als (zeldzame) bijwerking van SSR's ontwikkelt zich meestal in de eerste drie tot zes weken van de behandeling en komt vooral voor bij oudere patiënten (meer dan 80% is ouder dan 65 jaar) en bij patiënten die antidiuretica (plaspillen) gebruiken. Hyponatriëmie kan op verschillende wijzen ontstaan: een tekort aan zout, een overschot vocht of een overmatige activiteit van het antidiuretisch hormoon (syndrome of inappropriate ADH secretion). Dat betekent dat na het starten met een antidepressivum de hyponatriëmie zich eventueel pas ontwikkelt bij duidelijke toename van de vochtinname. Vochtbeperking (bijvoorbeeld 800-1000 cc per dag) is therapie van eerste keus, bij onvoldoende effect kan demeclocycline worden overwogen, een medicijn tegen hyponatriëmie. Staken van het antidepressivum kan worden overwogen als het natriumgehalte onder de 120 mmol/l zakt of als er ernstige klachten ontstaan. Meest voorkomende vroege symptomen: zwakte, moeheid, lethargie (slaapzucht), gewichtstoename, hoofdpijn en gebrek aan eetlust. Andere aspecifieke symptomen kunnen zijn frequente urinelozing, diarree, misselijkheid, braken en tremoren (trillen, beven). Ernstige hyponatriëmie wordt gekarakteriseerd door: verwardheid, convulsies (hevige, onwillekeurige spiersamentrekkingen), stupor (toestand van bewegingloosheid, bij volledig bewustzijn), coma en zelfs de dood. Risicofactoren:
  - leeftijd > 65 jaar
  - gelijktijdig gebruik van bepaalde medicatie (lisdiureticum, calcium antagonist, carbamazapine)
  - hartfalen, hoge bloeddruk, COPD, diabetes of nierinsufficiëntie
  - infectie, diarree, braken
  
  
• Menstruatiestoornissen
  In de literatuur wordt amenorroe (wegblijven van menstruatie) vermeld als bijwerking van SSRI’s. Amenorroe kan, evenals galactorroe (tepelvloed), een symptoom zijn van hyperprolactinemie (teveel aan het hormoon prolactine) en serotonine speelt een rol bij de regulering van prolactine. Er zijn aanwijzingen dat een door SSRI's verhoogde prolactinespiegel of verhoogde gevoeligheid voor prolactine een dosisafhankelijke bijwerking is. Bij personen met deze vermoede bijwerking blijkt de prolactinespiegel vaak toch binnen normale waarden te liggen. Binnen de groep van SSRI's zijn naast amenorroe verscheidene andere menstruatiestoornissen bij Lareb gemeld als vermoedelijke bijwerking: hypomenorroe (hevige en langer durende menstruatie), doorbraakbloedingen, menorragie (veel menstrueel bloedverlies) en metrorragie (onregelmatig menstrueel bloedverlies).
  
  
• Tinnitus (ernstig) oorsuizen 
  Serotonine heropnameremmers zijn bij Lareb 30 keer in verband gebracht met het ontstaan van (ernstig) oorsuizen. Deze associatie is zowel in hun databank als in de databank van de WHO disproportioneel aanwezig. Tinnitus van vasculaire oorsprong kan mogelijk worden verklaard door een effect van serotonine op de bloedvaten in het oor. Er zijn geen geneesmiddelen tegen tinnitus.
  
  
• Bruxisme (tandenknarsen)
  Bruxisme is diverse malen bij Lareb gemeld in samenhang met verschillende SRRI’s en venlafaxine. De oorzaak zou gelegen zijn in een verstoring van de balans in de centrale dopaminehuishouding: serotonine wordt in een bepaald gebied in de hersenen gebonden aan een dopaminerg neuron, met als gevolg remming van de dopaminerge activiteit, met als gevolg spierstijfheid en onwillekeurige bewegingen (waaronder bruxisme). Klachten verminderen of verdwijnen na verlaging van de dosis van het antidepressivum. ook behandeling met buspiron (heeft postsynaptische dopaminerge activiteit) en gabapentine (onduidelijk werkingsmechanisme) worden in de literatuur genoemd als mogelijke therapie.
  
  
• Slaapwandelen
  SSRI's vergroten de kans op slaapwandelen. (Ohayon, 2012)
  
  
• PLMD (Periodic Limb Movement Disorder)
  SSRI's vergroten de kans op PLMD.  (Yang, 2005) Bij PLMD is er sprake van onvrijwillige en ongecontroleerde bewegingen. PLMD is een slaapgebonden bewegingsstoornis die vergelijkbaar is met het rusteloze benen syndroom is. Rusteloze benen kunnen echter dag en dag en nacht voorkomen, Periodic Limb Movement Disorder treedt alleen op tijdens de slaap. Bij Lareb is het restless legs-syndroom verschillende malen gemeld bij  SSRI’s, waaronder citalopram en paroxetine. (lees meer)
  
  
• Priapisme (aanhoudende pijnlijke erectie)
  Lareb heeft verschillende meldingen ontvangen van priapisme tijdens behandeling met verschillende SSRI’s zoals citalopram, paroxetine en fluoxetine. Uit de literatuur blijkt dat priapisme kan optreden bij lage doseringen, maar het risico neemt toe bij hogere doseringen. 
  
  
• Kans op suïcide
  Het risico op suïcidaliteit  kinderen en jong volwassenen onder de 25 jaar lijkt statistisch significant verhoogd te zijn.  De FDA kwam tot deze conclusie nadat zij de gegevens van 372 door de industrie aangeleverde gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken (bijna 100.000 patienten) had geanalyseerd. Bij jongeren komt suicidaliteit vaker voor bij de start van het onderzoek en wordt geen significant effect gevonden op de suicidaliteit, terwijl de depressieve symptomen afnemen
  
  
• Tepelvloed (galactorroe) en borstvergroting (gynaecomastie)
  Van veel geneesmiddelen is bekend dat ze galactorroe kunnen veroorzaken. Er zijn een aantal mechanismen waardoor geneesmiddelen (hyper)galactorroe kunnen veroorzaken, namelijk door beïnvloeding van de dopamine-, serotonine- en oestrogeenspiegels. Tepelvloed kan ontstaan doordat alle SSRI's een verhoging van de prolactine-spiegel induceren, vermoedelijk via een effect op de 5-HT2A-receptor. Gezien het werkingsmechanisme is het zeer waarschijnlijk dat het een dosisafhankelijke bijwerking is. Zeer incidenteel is een borstvergroting als bijwerking van een SSRI gemeld.
  
  
• Afgenomen botdichtheid (osteoporose)
  SSRI's (en niet TCA's) hebben een nadelig effect op de botdichtheid, bij ouderen resulteert dat in lagere botdichtheid.
  
  
• Manie
  Bij bipolaire depressie geven antidepressiva een toename van bijna 14% kans op een manie, bij unipolaire depressie is dat een toename van ongeveer 1% naar 6%. Alle antidepressiva, ook SRI's, geven een toename van het risico. Per jaar ontwikkelen ongeveer 3,5% van de patiënten behandeld met een antidepressivum een omslag naar een manie, ongeveer 4 maal zo vaak als bij patiënten die niet met antidepressiva werden behandeld. (Baldessarini et al., 2012) Klassieke antidepressiva hebben een iets groter risico dan SRI's. Er blijft discussie of de omslag in manie duidt op een nog niet vastgestelde bipolaire stoornis. De kans op een omslag is groter bij patiënten met psychotische kenmerken, ernstige depressies, psychomotore remming, een familiegeschiedenis van affectieve stoornissen, natuurlijk milde hypomane symptomen, en bij jongere patiënten. (Baldessarini et al., 2012). 
  
  
• Hypo- en hyperglykemie
  Antidepressiva kunnen de glucosehuishouding beïnvloeden via verschillende receptoren en transporters.
  
  
• Acathisie
  Een zeer zeldzame bijwerking van SSRI's is acathisie, de precieze frequentie is onbekend.
  
  
• Hersenbloeding
  Met name SSRI's hebben een risico op vaatvernauwing van de grote hersenvaten en kunnen een verhoogd bloedingsneiging als bijwerking hebben. Een paradoxale bevinding is dat vooral acute blootstelling aan antidepressiva een risico is, terwijl een langer gebruik juist zou beschermen tegen een hersenbloeding. Het risico lijkt dosis gerelateerd te zijn.
  
  
• Blozen, opvliegers
  Bij Lareb zijn 10 meldingen gedaan van blozen en 24 meldingen van opvliegers bij SSRI- en venlafaxinegebruik. Een mogelijk farmacologisch mechanisme voor deze bijwerking is dat SSRI gebruik bij een veranderde gevoeligheid van de 5-HT2a receptor in de hypothalamus, een verandering van de temperatuur-regulatie geeft wat leidt tot een gevoel van opvliegers.
  
  
• Insulten
  Tricyclische antidepressiva verlagen de drempel voor toevallen (insulten). Mogelijk komen insulten bij trazodon en MAO-remmers minder voor. Maprotiline veroorzaakt vaker grand-mal-insulten dan andere antidepressiva. De incidentie is bij mianserine waarschijnlijk hoger dan bij klassieke antidepressiva.
  
  
• Electrische schoksensaties
  Lareb ontving vijf meldingen van elektrische schoksensaties bij duloxetinegebruik. Drie meldingen betroffen schoksensaties bij het onttrekken van duloxetine en bij twee meldingen traden de schoksensaties op bij start van de behandeling. Het mechanisme is waarschijnlijk hetzelfde als dat voor de SSRI’s, een verandering van neurotransmitter regulatie, die leidt tot een schoksensatie.
  
  
• Smaakverandering
  Lareb heeft eerder 4 meldingen ontvangen van smaakverandering (dysgeusie) bij gebruik van nortriptyline. Smaakstoornissen kunnen het gevolg zijn van verstoring van de flora in de mondholte, lokale chemische beschadigingen van de mucosa, een perceptie van abnormale stoffen in het speeksel, een droge mond of een beschadiging van de smaakreceptoren. Smaakstoornissen door geneesmiddelengebruik zijn in de meeste gevallen reversibel, maar herstel kan weken tot maanden duren. Nortriptyline en andere tricyclische antidepressiva kunnen door hun anticholinerge eigenschappen een droge mond veroorzaken en op die manier tot smaakstoornissen leiden.
  
  
• Koude voeten en tenen (acrocyanose)
  Het optreden van koude voeten en tenen is niet als bijwerking in de officiële productinformatie beschreven. 

  In de geraadpleegde literatuur zijn er 2  artikelen gevonden waarin case reports van acrocyanosis en vasospasm bij imipramine worden beschreven. Het gesuggereerde mechanisme berust op het sympathicomimetisch effect van TCA’s. Dit groepseffect wordt ook ondersteund door de Lareb database. Tot op heden zijn er diverse meldingen ontvangen van perifere koude/ vaatspasmen bij TCA’s: desipramine 1maal vaatspasmen; clomipramine 2 maal perifere koude; amitriptyline 2 maal fenomeen van Raynaud, 3 maal perifere koude, 2 maal perifere ischemie; nortriptyline 2 maal perifere koude. Meer details van deze meldingen zijn te vinden op de website van Lareb.
  -  Karakaya I. et al
     Acrocyanosis as a side effect of tricyclic antidepressants: A case report 
     The Turkish Journal of Pediatrics 2003;45;155-157
  - Appelbaum P., Kapoor W. 
     Imipramine induced vasospasm: a case report. 
     Am J Psychiatry 1983: 961-915.

• Jeuk
  Bij sommige patiënten kunnen SSRI’s leiden tot verhoogde perifere concentraties van serotonine en daarmee jeuk veroorzaken.
  
  
• Agressie
  Agressie staat als bijwerking in de bijsluiters van citalopram, escitalopram, sertraline en venlafaxine. In de bijsluiters van fluoxetine, fluvoxamine en paroxetine staat agressie vermeld als mogelijke bijwerking bij kinderen jonger dan 18 jaar. Lareb ontving in totaal 88 meldingen van agressie bij SSRI’s, bij 78 patiënten (sommige patiënten hadden bij meerdere SSRIs last van dezelfde klacht). De betrokken geneesmiddelen waren citalopram (13 maal), escitalopram (6 maal), fluoxetine (14 maal), fluvoxamine (7 maal), paroxetine (26 maal), sertraline (3 maal) en venlafaxine (19 maal). Het betreft meldingen over de afgelopen 20 jaar (vanaf 1994). Lareb beveelt aan om agressie als bijwerking in al deze bijsluiters op te nemen.
  
  
• Leverfunctiestoornissen
  Leverfunctiestoornissen door antidepressivagebruik komt voor, maar zijn zeldzaam. Middelen die het meest zijn geassocieerd met leverfunctiestoornissen zijn MAO-remmers, tricyclische en tetracyclische antidepressiva, trazodon, duloxetine, mirtazapine, bupropion en agomelatine. Deze middelen moeten bij voorkeur niet voorgeschreven worden aan patiënten met bestaande leverfunctiestoornissen, alhoewel er weinig bewijs is dat bestaande leverfunctiestoornissen voorspellend zijn voor antidepressiva geïnduceerde leverschade. (Voican, 2014)
  
  
• In 2011 heeft de FDA gewaarschuwd voor een verhoogd risico op QT-verlenging bij citalopram. Het advies is maximaal 40mg per dag voor te schrijven en bij ouderen maximaal 20mg. Uit een studie komt naar voren dat het risico op QT-verlenging bij een groot aantal patiënten niet op lijkt te wegen tegen het goede effect van de hoge dosis. Het risico op QT-verlenging door antidepressiva is klein en het risico op de gevreesde torsades des points is nog kleiner. 
  (Rector TS, Adabag S, Cunningham F et al. Outcomes of citalopram dosage risk mitigation in a veteran population. Am J Psychiatry 2016) 
  
  
• Diabetes mellitus type II
  Het lijt dat er geen associatie is tussen het gebruik van antidepressiva (SSRI’s, TCA’s, SNRI’s of overige antidepressiva) en het ontstaan van diabetes type 2. (Kuo, 2020)

Literatuur bijwerkingen antidepressiva